Лекарственные средства, применяемые и эндокринологии.

Сахарный диабет

- Это полиэтиологическое заболевание, которое характеризуется хроническим гипергликемией в результате инсулярной недостаточности.

- Это заболевание, в развитии которого принимает участие генетические и иммунологические факторы и воздушновнешние провоцирующие факторы.

- Это наследственное аутоиммунное заболевание.

Инсулярная недостаточность может быть:

1. Абсолютная – связь с разрушением В-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы.

2. Относительное – клетки не разрушаются, но падает их активность, либо повышается резистентность тканей к инсулину.

В зависимости от этиологии выделяют два типа СД:

- Инсулинозависимый, или СД I

- Инсулинонезависимый, или СД II.

Этиология СД I.

Основная причина – генетическая предрасположенность, обусловленная носительством Ag гистонесовместимостью. Начало заболевания может спровоцировать:

1. Пресыщение организма углеводами.

2. Вирусные инфекции (ОРВИ, грипп).

3. Прием различных ЛП – тиазидные и петлевые диуретики, ГКС, пероральные контрацептивы.

Этиология СД II.

Основная причина – генетическая предрасположенность, развитию заболевания способствуют:

1. Ожирение – продукты распада жировой ткани повышается резистентность тканей к инсулину (чем больше прослойка жира на ткани, тем менее чуствителен к инсулину периферические ткани, самый высокий уровень глюкозы в крови, который должен уйти в ткани под действием инсулина, который выделяется в ответ на прием пищи)

2. Воспалительные заболевания – поджелудочной железы (хронический панкреатит).

3. Голодание, диета – ткани теряют способность усваивать глюкозу, происходит похудание, истощение тканей.

Кроме двух основных форм СД, связь с генетическим расположением может развиваться другая форма, не связь с генетическим предрасположением.

Фх.:Диабет беременных – возникает во время беременности, после родов обычно восстанавливается.

Стероидный диабет – на фоне применения гормональных ЛП.

Диабет, вызванный длительным приемом ЛП.

Патогенез СД I.

В ответ на Ag гистонесовместимостью вырабатывается Ат, образуются иммунопатологические комплексы Ag – Ат, которые фиксируются на β – комплексах поджелудочной железы и разрушают их, т.е. аутоиммунное заболевание, которое приводит к абсолютной инсулярной недостаточности.

Клинические симптомы развиваются при разрушении более 80% β – клеток.

Патогенез СД II.

β – клетки не разрушаются, но падает чувствительность периферических тканей к инсулину, поэтому глюкоза не усваивается и по принципу обратной n-n связи падает секреция инсулина, т.е. развивается относительная инсулярная недостаточность.

Симптомы СД I.

Развиваются в раннем детстве так как нарушается реабсорбция

фильтрация.

Повышенная жажда, диурез, сильное исхудание (т.к. глюкоза не усваивается, энергии клеткам не хватает, начинается распад жировых тканей для получения энергии), распад белка преобладает над синтезом, в крови накапливается мочевина, падает способность тканей к реагенерации, поэтому развиваются различные трофические заболевания ( язвы, воспаления, понижается иммунитет ( любая инфекция приобретает системный характер); распад жировой ткани приводит к накоплению кетоновыхтел => кетоаугедоз- кетоновые тела повреждают мелкие сосуды всех органов – микроангиопатии, что приводит к различным наружним f органов ( нефропатии, ритинопатии, ангиопатии, нейропатии). Т.е. СД – это системное заболевание организма.

Клинические анализы: повышение глюкозы в крови, понижении количества альбулинов крови, глюкоза в моче, мочевина в крови.

Кроме того нарушается электролитный обмен обмен, развивается дегидродация и гипогликимия.

Симптомы СД II.

Развиваются в пожилом возрасте на фоне ожирения.

Все остальные симптомы как у СД I.

ФТ подхода к лечению СД :

1. Диета, исключить простые углеводы, т.е. легкоусваяемые углеводы.

2. повышение кратности приема пищи до 5-6 раз небольшими порциями.

3. Заместительная терапия, при которой вводят препараты инсулина.

Вводятся препараты короткого prolong действия.

ЛП короткого действия перед едой (завтрак, обед, ужин).

Инсулин prolong действия перед сном.

Инсулины короткого действия распределяют глюкозу, поступающую с пищей.

Prolong ЛП имитируют базальную секрецию инсулина.

ФТ подходы к лечению СД II.

1. Диекта.

2. Дробное питание (5-6 раз)

3. Снижение массы тела.

4. Применяют пероральные сахаропонижающие средства, которые могут усиливать секрецию инсулина или снижают резистентность тканей к инсулину (т.е. повышает их чувствительнось).

Критерии эффективности:

1.Устранение клинических симптомов заболевания.

2. N уровня глюкозы в крови.

Оценка безопасности: включает отсутствие осложнений, вызванных неправильно подобранной дозой ЛП.

Основные осложнения: гипер – и гипогликимия, которые могут привести к коматозным состояниям.

Гиполикемическая кома – развивается при передозировки инсулина, развивается быстро, проявляется слабостью, холодным потом, тремором, потерей сознания, может привести к смерти, развивается гипоксия мозга.

Меры помощи:

Если в сознании – сладкий чай.

Если сознания нет – внутривенно 40% раствор глюкозы+ глюкагон или адреналин.

Гипергликемия – постепенное нарастание симптомов:жажда, вялость, нарушение работы сердца, потеря сознания, развивается отек мозга.

Меры помощи:

1. Регидратация – внутривенно 5-6 литров изотонического раствора

2. Коррекция кетоацидоза – бикарбонат натрия до восстановления кислотнощелочного равновесия.

3. Устранения инсулярной недостаточности – внутривенно инсулин короткого действия.

4. Коррекция гипокалиемии – KCl.

Клиническая фармакология инсулина

Применяют препараты инсулина, получаемые из поджелудочных желез крупного рогатого скота, свиньи, человеческий инсулин (синтетический и полученный путем генной инженерии).

Действие инсулина пролонгируют различные добавки (цинк, белки, полимеры).

Инсулин короткого действия применяют в виде растворов внутривенно и подкожно. При подкожном введении эффективность наступает через 30-60 минут, а максимум действия отмечается через 2-4 часа.

Инсулин лиспро-рекомбинантный аналог инсулина человека (инсулин ультракороткого действия). быстрое начало действия (через 15 минут при подкожном введении) и меньшая продолжительность действия, позволяет эффективно проводить терапию гипергликемии после приема пищи. Этот инсулин применяют непосредственно перед едой, не следует применять при тяжелой гипергликемии.

Из пролонгированных инсулинов применяют НПХ – инсулин, который можно смешивать в одном шприце с инсулином короткого действия.

Инсулин с промежуточной продолжительностью действия назначают два раза в сутки. Продолжительность действия таких препаратов зависит от их дозы- при введении низких доз эффект заканчивается быстрее, чем при использовании высоких доз. Все инсулины промежуточного действия вводят только подкожно.

НЛР. Передозировка инсулина или (чаще) нарушение диеты при лечении инсулином может привести к гипогликемии или гипогликемической коме., аллергической реакцией на инсулин. В местах инъекций образуются участки липодистрофии, инсулинорезистентность с формированием синдрома Сомоджи (спонтанная гипогликемия с развитием в последующем гипергликемии).

Клиническая форма препаратов сульфонилмочевины

Фармакодинамика. Препараты сульфонилмочевины стимулируют секрецию инсулина β – клетками поджелудочной железы (но лишь тогда, когда клетки сохранили способность к продукции инсулина).

Дозы производных сульфонилмочевины подбирают индивидуально путем титрования дозы.

НЛР.

Гипогликемия, возникающая при неадекватной дозы или при погрешностях в диете. Гипогликемии при передозировке препаратов сульфонилмочевины более длительна из-за продолжительного сахароснижающего действия этих ЛС.

Диспепсический синдром, аллергические реакции, нарушения кроветворения, токсическое поражение печени и почек, увеличение массы тела, развитие резистентности.

Взаимодействие препаратов сульфонилмочевины. Усиление гипокликемического действия при комбенации с салицилатами, бутадионом, противотуберкулезными препаратами, левомецетином, тетрацеклиновыми антибиотиками, ингибиторами МАО и β – адреноблокаторами. Ослабление гипогликемического эффекта при комбинации с оральными контрацептивами, аминазином, симнатомиметиками, глюкокортикостероидами, гормонами щитовидной железы, препаратами, содержащими никотиновую кислоту .

Глибенкламид (манимил) – наиболее широко применяемый пероральный сахороснижающий препарат. Выпускается в двух формах:

- обычная форма – таблетки с биодоступностью до 70%.

- микроионизированная форма – таблетки с биодоступностью около 100%.

В обычной форме назначают три раза в день, принимают за 30 минут до еды. Эффективность ионизированной формы глибенкламида больше, чем обычной формы, в одинаковых дозах, начинает активно всасываться уже через 5 минут после приема, поэтому интервал между приемом препарата и приемом пищи можно сократиь. Действие продолжается около 24 часов.

Клиническая фармакология бигуанидов.

Фармакодинамика. Бигуаниды не влияют на высвобождение инсулина, но в его присутствии повышают утилизацию глюкозы тканями, уменьшают продукцию глюкозы из гликогена в печени и замедляют всасывание углеводов в кишечнике. Все это позволяет комбинировать бигуаниды с препаратами сульфонилмочевины. Бигуаниды снижают липогенез и уровень триглицеридов в крови, но повышают липолиз, содержание свободных жирных кислот и глицерина.

Фармакокинетика. Препараты этой группы действуют непродолжительно, выводятся в основном почками.

Биодоступность составляет 50 – 60%. Буформин применяют в дозе 100-150 мг/сут, продолжительность действия 6-8 часов, элиминируется почками, Т_1/2 4-6 часов.

НЛР. Увеличивают анаэробный гликолиз, продукцию лактата и пирувата в крови, и могут вызвать лактацидоз, уменьшают всасывание аминокислот, желочных кислот, воды, витамина В₁₂, фолиевой кислоты. Риск развития лактацидоза наименьший при применении метформина, возможны фотосенсибилизация, тошнота, металлический вкус во рту, рвота, повышения уровня печеночных ферментов и развитие холестаза, лейкопения и агранулоцитоз.

Взаимодействие с другими ЛС. Салицилаты и препараты сульфонилмочевины потенцируют действие бигуанидов.

Клиническая фармакология.

Ингибиторов α – глюкозидаз.

Акарбоза, конкурентно взаимодействует с пищеварительными ферментами (сахарозой, мальгазой, декстразой), замедляя процессы ферментирования и всасывания диалиго-и полисахаридов, что способствует снижению постпрандиальной гипергликемии.

НЛР. Метеоризм и диарея (активация микрофлоры кишечника при высоком содержании углеводов в каловых массах).

Акарбоза может потенцировать сахароснижающие действия других пероральных сахароснижающих препаратов.

Кипертиреоз.

Часто приводит «диффузный таксический зоб» (или Базедова болезнь). Это аутоиммунная заболевание с патологическим повышением секреции тиреоидных гормонов (гипертиреоз) и диффузным увеличением щитовидной железы (зоб). В основе патогенеза этого заболевания лежит выработка стимулирующих аутоантител к рецепторам ТТГ, в результате вражденного дефекта иммунной системы. У женщин диффузный токсический зоб встречается чаще, чем у мужчин. Заболевание, возникает в молодом и среднем возрасте.

Реже гипертиреоз обуславливается острым воспалением щитовидной железы (тиреоидит) и опухолью.

Симптомокомплекс гипертиреоза.

Выраженность симптомов гипертиреоза может быть различной (в зависимости от степени увеличения продукции тиреоидных гармонов). Симптомы выраженного гипертиреоза:

- увеличение щитовидной железы;

- тахикардия, мерцательная аритмия;

- катаболический синдром: похудание, субфебрилитет, горячая кожа, потливость, повышенный аппетит, мышечная слабость;

- повышенная возбудимость, плаксивость, суетливость.

Методы обследования и диагностика. На основании жалоб (похудание, раздрожительность, сердцебиение, субфебрилитет). Пальпация щитовидной железы дает представление о ее размерах и структуре. На ЭКГ тахикардия или мерцательная аритмия. Исследованием уровня гормонов щитовидной железы, ТТГ, антител к ТТГ в крови, характерно повышение уровня Т₄ и Т₃ в крови.

Клиникофармакологические подходы к выбору ЛС. При гипертиреозе у лиц молодого возраста применяют тиреостатики, а при частых рецедивах гипертиреоза делают частичную резекцию щитовидной железы. Пациентам старше 40 лет проводят терапию радиоактивным йодом. Симптоматическая терапия β- адреноблокатарами позволяет ослабить явления, связанная с избыточной симпатической стимуляцией и в первую очередь тахикардию и аритмию.

Эффективность лечения можно судить по ослаблению симптомов гипертиреоза и нормализации уровня тиреоидных гармонов в крови.

Клиническая фармакология антитиреоидных средств.

Производные имидазова.

Фармакодинамика. Подавляют синтез тиреодных гормонов, ингибируя йодитпероксидазу- фермент, принимающий участие в их синтезе. Наиболее распространен мерказолил .

Фармакокинетика. При приеме внутрь мерказолил быстро абсорбируется в кишечнике до 70% препарата экскретируется с мочой в метаболизированном виде в течение 48 часов. Необходим индивидуальный подбор дозы под еженедельным, а в дальнейшем ежемесячным контролем уровня лейкоцитов крови. Терапию уместно сочетать с назначением β – адреноблокаторов, которые ослабляют симптомы заболевания. По мере уменьшения симптоматики ( через 2-3 недели) β – адреноблокаторы постепенно отменяют, а дозу мерказолила также постепенно снижают до поддерживающей. Поддерживающую дозу больной должен принимать не менее 1 ½ года (дети – не менее 2 лет). Ранняя отмена препарата при только начавшейся ремиссии неизбежно приведет к рецедиву тиреотоксикоза.

Мерказолил назначают 3-4 раза в день, при нормализации уровня ТТГ назначают заместительную терапию L – тироксином, который также принимают на протяжении 1 ½ лет.

Мерказолил в данном случае блокирует секрецию тиреоидных гормонов, а L – тироксин поддерживает эутиреоидное состояние ( при монотерапии мерказолилом развивается медикаментозный гипотиреоз), предотвращая, таким образом, возможный зобогенный эффект мерказолила.

НЛР. Мерказолил переносится хорошо,осложнения редко в виде: лейкопени, гранулоцитопении, токсико – аллергических реакции, медикаментозного гипотиреоза

Взаимодействие с другими ЛС. Потивопоказаны ЛС, угнетающие лейкопоэз (амидопирин, сульфаниламиды). β – Адреноблокаторы тормозят симпатомиметический эффект избытка тиреоидных гормонов и уменьшают трансформацию Т₄ в биологически активный Т₃. β – Адреноблокаторы противопоказаны при выраженной сердечной недостаточности на фоне тиреотоксикоза.

Радиоактивный йод.

Если тиреотоксикоз рецидивирует, можно назначать повторно, но не более 3 раз.

Из-за канцерогенного эффекта не применяют для лечения тиреотоксикоза у детей, подростков и молодых людей.

Йодиды.

Калия йодид используют в основном для подготовки больных к операциям на щитовидной железе, так как йод вызывает уплотнение ее тканей и уменьшает кровоснабжение. При тиреотоксическом кризе вводят натрия йодид внутривенно.

Гипотиреоз

Различают первичный, вторичный и периферический гипотиреоз.

Первичный гипертиреоз вызван врожденным или приобретенными нарушениями структуры или секретной функции тироцитов. Причинами вторичного гипотиреоза – заболевания аденогипофиза или гипоталамуса. Периферический гипотиреоз чаще всего обусловлен резистентностью тканей – мишеней к Т₄ и Т₃, вызванной генетическими дефектами рецепторов Т₄ и Т₃.

Симптомокомплекс гипотиреоза включает:

- нарушение памяти, заторможенность, дипрессию, снижение слуха, замедление рефлексов;

- брадикардию, снижение сердечного выброса, увеличение сердца;

- запоры;

- сухую, холодную, желтоватую кожу, которая не собирается в складки;

- отеки, одутловатость лица;

- скудные менструации у женщин или аменорею;

- задержки роста у детей.

Методы обследования и диагностика. Симптомы заболевания (мягкие слизистые отеки, холодная кожа, брадикардия, наклоннасть к запорам). Для уточнения диагноза железу пальпируют, проводят ультразвукавое и радионуклидное сканирование. Окончательными критериями диагностики являются данные исследования Т₄, Т₃ и ТТГ в крови.

Клинико-фармакологические подходы к выбору ЛС. В качестве заместительной терапии гипотиреоза используют препараты гормонов щитовидной железы.

Дозу тиреоидных гормонов всегда подбирают индивидуально. Лучше начинать лечение с малых доз левотироксина, постепенно увеличивая дозу до эффективной.

Эффективность и безопасность лечения. Исчезновение симптомов гипотиреоза и достижение нормального уровня ТТГ в крови. Так как передозировка тироксина может вызвать нежелательное повышение симпатической активности, дозу подбирают под контролем параметров сердечной деятельности (ЧСС и ритм сердца).

Клиническая фармакология гормонов щитовидной железы.

Трийдотиронин. Трийдотиронин меньше связывается с белками, активнее тироксина при использовании в одинаковых дозах, лучше всасывается, биологический эффект при приеме трийодтиронина наступает быстро, он скорее выводится из организма. В основном применяют внутривенно для комбинированной терапии гипотиреоидной (микседематозной) комы.

НЛР.Аллергические реакции на тиреодин, связанные с йодом и белковыми примесями, тахикардия и повышение АД при неправильном дозировании препаратов, редко диспепсические расстройства.