Лекарственные средства, влияющие на бронхиальную проходимость.

Бронхиальная астма.

- хронич. инфекц-аллерг. з/б дыхательных путей.

Этиология:

1. наследственная предрасположенность /атория – повышен-н выр-ка JgE в от-т на конт-т с аллерг-м.

2. длительный контакт с аллергеном.

Аллергены: А-инфекционной природы,

Б – неинфекционной природы (пыль, шерсть, пищев. прод-ты, лекарственные препараты, пр-ты хим. произ. и нек-е др вещ-ва).

(а) – усл-патол. м/о или их токчины (до 70% случаев з/б БА)

Длительные бронхиты м. спос-ть развитию БА.

Патогенез.

В рез-те р-и АГ-АТ на мем-не тучн. к-к высвоб-ся БАВ (серотонин, брадикинин и др), к-е обладают бронхообструк. акт-тью, они повышают секрецию спастич. слизист. об-чек в рез-те возник-т воспаление с повышен. эксудац к-я еще в большей степени способ-ет бронхо обструкции. По мере развития з/б и присоед. др. инф-й разв-ся органич. изм-ния.

Сущ-ную роль игр-т эндоаддергены /аутоаллергены, к-е образ-ся в поврежден. легочной ткани.

Методы обследования и диагностика. Наиболее информативные методы обследования больных БА:

• расспрос больного, в ходе которого удается выявить типичные для БД симптомы;

• аускультация - у больных с обострением БА выслушиваются сухие свистящие хрипы, происхождение которых связано с движением воздуха по суженным бронхам, однако в период между обострениями БА хрипы в легких могут полностью отсутствовать;

• спирометрия, позволяющая выявить и количественно оценить ограничение воздушного потока. При сужении просвета бронхов (независимо от причины) отмечается снижение максимальной (или пиковой) скорости вы­доха и объема форсированного выдоха за 1-ю секунду. Результаты спирометрии сравнивают с должными значениями для лиц данного возраста и телосложения;

• пикфлоуметрия - измерение пиковой скорости выдоха, которое в упрощенном виде может выполнить сам больной при помощи простого прибора - пикфлоуметра;

• тест с бронходилататорами. Бронхообструкция при БА (в отличие от других бронхообструктивных заболеваний) обратима после применения бронходилататоров (чаше всего β₂-адреностимуляторов). Данный тест имеет большое диагностическое значение и позволяет отличить БА от других заболеваний с явлениями бронхообструкции;

• бронхопровокационный тест, позволяющий определить гиперреактивность бронхов, его также можно применять для диагностики БА у больных с нормальными показателями спирометрии. Если после ингаляции неспецифического раздражителя (например, гистамина) у больного увеличивается бронхообструкция, можно с уверенностью говорить о БА;

• определение уровня IgE в крови (уровень IgE повышен не только у больных БА, но и при всех других аллергических заболеваниях).

Критерии диагностики БА:

• клиническая картина (симптомы и жалобы);

• выявление бронхообструкдии при спирометрии (или в результате бронхопровокационного теста);

• волнообразное (обострение — ремиссия) течение заболевания.

Симптомы:

1. Приступ удушья. Нач-ся с мучительного сухого кашля по утрам, к-й сменяется одышкой – затруднение выдоха. Дых-е шумное, свистящее. Отмеч-ся цианоз, бледность лица. Приступ заканчивается кашлем с выделением мокроты.

Грудная клетка находится в состоянии выдоха (расширена).

У б-го – отечность, цианоз, бледность лица. Обычно приступ заканчивается кашлем с выделением мокроты.

В зависимости от формы БА приступы м.б.

- легкой тяжести

- средней

- тяжелой

если приступы не купируются больше чем 24 ч., то развив-ся астматическое состояние (статус) – тяжелая отдышка в вынужденном положении.

Фармакотерапевтические подходы направлены на:

1. понижение тонуса бронхов

2. уменьшение воспалительных реакций

3. уменьшение аллергических реакций

А. Преп-ты для купирования приступа

Б. Преп-ты для предупреждения приступа БА.

1. Для купирования приступа:

- Пр-ты выбора - (адреналин, эфедрин)

- β – адено короткого д-я

- спазмолитики короткого д-я

2. Для предупреждения приступа

- β₂ – АМ пролонгиров. д-я

- ГКС

- стабилизаторы мембран тучных кл-к (кромолин (интал), недокромил Na (тайлед))

- антагонисты лейкотриенов рец-в (зафирлукаст, монтелукаст, зилеутон)

- ксантины пролонгированного д-я (теофиллин (теопек, теотард))

Основной путь введения – ингаляционной. Особенно эф-ен для купирования приступа. В отдельных случаях исп-ся систем. действие пр-та.

Преимущества ингаляционного пути:

1. Развивается более быстрый эффект;

2. Снижается выраженность НЛР

Контроль эффективности

- снижение кол-ва приступов

- уменьшение признаков бронхообструкции при проведении спирометрии

- повышение качества жизни больного

- снижение в потребности β-АМ короткого д-я.

В связи е этим лекарственные средства, применяемые при бронхиальной астме, можно разделить на:

Средства с противовоспалительным и противоаллергическим действием (средства базисной терапии)

а) препараты глюкокортикоидов;

б) стабилизаторы мембран тучных клеток;

в) средства с антилейкотриеновым действием:

• ингибиторы синтеза лейкотриенов (ингибиторы 5-липоксигеназы);

• блокаторы лейкотриеновых рецепторов.

Бронхолитические средства (средства симптоматической терапии)

а) средства, стимулирующие β₂-адренорецепторы;

б) средства, блокирующие М-холинорецепторы;

в) спазмолитики миотропного действия.

Хронические обструктивные болезни легких

ХОБЛ включают в себя ряд хронических болезней дыхательной системы с необратимым и прогрессирующим снижением воздушного потока. Причиной нарушения дыхания при ХОБЛ являются хроническое воспаление бронхиальной стенки, ее ремоделирование и сдавление извне вследствие эмфиземы и пневмосклероза. К ХОБЛ относят хронический обструктивный бронхит, эмфизему легких, бронхоэктатическую болезнь.

Этиология и патогенез. К ХОБЛ приводит длительное воздействие на бронхиальную стенку различных повреждающих факторов, таких, как табачный дым, вредные факторы производственной среды (цементная, мучная, бумажная или хлопковая пыль, горячий сухой воздух в металлургических цехах) или частые инфекции нижних дыхательных путей. Определенную роль играют наследственные факторы, связанные со снижением резистентности организма (недостаток α₁-антитрипсина). Длительное воздействие повреждающих факторов на эпителий дыхательных путей приводит к развитию длительного xронического воспаления с бронхообструкцией. При ХОБЛ бронхообструкция преимущественно необратимая, поэтому все лечебные мероприятия направлены на профилактику дальнейшего прогрессирования заболевания и уменьшение выраженности отдельных симптомов. ХОБЛ свойственны многолетнее, медленно прогрессирующее течение, частые обострения, обычно связанные с инфекцией нижних дыхательных путей и приводящие к инвалидизации больных из-за развития тяжелой дыхательной недостаточности. Несмотря на то что ХОБЛ обычно развивается уже в зрелом возрасте (после 40-45 лет), общая продолжительность жизни значительно сокращается.

Симптомокомплекс ХОБЛ. ХОБЛ возникают, как правило, у лиц старше 45 лет, среди больных преобладают мужчины. Основными симптомами заболевания являются ежедневный кашель с отделением мокроты, одышка (сначала при физической нагрузке, а при дальнейшем прогрессировании заболевания и в покое). Прогрессирование бронхообструкции сопровождается увеличением частоты дыхания (удлиняется фаза выдоха) и развитием ортопноэ. При тяжелой дыхательной недостаточности кожа больных приобретает сероватый оттенок (цианоз) из-за снижения концентрации кислорода в крови. Дальнейшее нарастание гипоксии приводит к нарушению сознания, возможна остановка дыхания.

У больных с тяжелыми ХОБЛ повышение давления в легочной артерии приводит к гипертрофии и дилатации правых отделов сердца. С течением времени прогрессирует снижение сократимости правого желудочка, формируется так называемое хроническое легочное сердце, развивается застой крови в большом круге кровообращения (увеличение печени, отеки, асцит).

Методы обследования я диагностика. К наиболее информативным методам обследования больных ХОБЛ относятся:

• расспрос больного, в ходе которого удается выявить типичные для ХОБЛ симптомы;

• аускультация - у больных с ХОБЛ дыхание резко ослаблено из-за эмфиземы (повышения воздушности легочной ткани), практически постоянно удается выслушать сухие хрипы различного тембра;

• спирометрия , позволяющая оценить уровень обструкции дыхательных путей. Основные показатели спирометрии (пиковая скорость выдоха и объем фиксированного выдоха за 1-ю секунду) резко снижаются при обострениях ХОБЛ;

• тест с бронходилататорами у больных с ХОБЛ, выявляющий необратимость бронхообструкнии;

• рентгенологическое исследование, выявляющее у больных с ХОБЛ грубую деформацию легочного рисунка и признаки эмфиземы.

Критерии диагностики ХОБЛ:

• начало заболевания в возрасте старше 45 лет;

• курение в течение более 15-20 лет и/или длительный контакт с производственной пылью, работа в горячем цеху и т.п.;

• продуктивный кашель (как минимум в течение 2 лет) и одышка;

• необратимая бронхообструкция;

• прогрессирование заболевания с ежегодным уменьшением показателей спирометрии (объем фиксированного выдоха за 1-ю секунду).

Клинико-фармакологические подходы к выбору ЛС для лечения ХОБЛ

В настоящее время не существует ЛС, способных воздействовать на механизм мы необратимой бронхообструкции. Цель лечения состоит в уменьшении тяжести та симптомов заболевания и замедлении его прогрессирования. Важная роль при лечении ХОБЛ принадлежит немедикаментозным методам - отказу от курения и прекращению контакта с вредными факторами производственной среды. Больным ХОБЛ необходимо ежегодно проводить вакцинацию от гриппа.

При терапии ХОБЛ для уменьшения одышки применяют β₂-адреностимуляторы, м-холиноблокаторы (или комбинированные препараты), препараты теофиллина пролонгированного действия. При обострениях ХОБЛ β₂ -адреностимуляторов и м-холиноблокаторы применяют при помощи небулайзера, а эуфиллин — в виде инфузий. В последнее время для длительной терапии ХОБЛ используют ингаляции β₂-адреностимуляторами длительного действия. В ряде случаев положительный эффект могут дать ингаляционные глюкокортикостероиды (особенно в комбинации с β₂-адреностимуляторами длительного действия). Однако положительное действие этих препаратов наблюдается лишь у небольшого числа больных и бывает кратковременным. В связи с этим ингаляционные глюококортикостероиды следует назначать лишь тем больным, у которых при пробном применении системных глюкокортикостероидов увеличивается объем фиксированного выдоха. Глюкокортикостероиды также назначают при обострениях ХОБЛ внутрь, но следует избегать их постоянного приема. Кислородотерапия показана больным с тяжелой бронхообструкцией и дыхательной недостаточностью. Клинический эффект дают только продолжительные (более 15 ч/сут) ингаляции кислорода. При бронхоэктазах терапию можно дополнить применением муколитиков. При обострениях ХОБЛ, связанных с инфекцией нижних дыхательных путей, назначают антибиотики (амоксициллин/клавуланат, респираторные фторхинолоны).

Контроль эффективности лечения ХОБЛ

Лечение ХОБЛ эффективно, если:

• замедляется снижение показателей спирометрии (объем фиксированного выдоха);

• уменьшается число обострений, требующих госпитализации, применения антибиотиков или пероральных глюкокортикостероидов;

• повышается качество жизни больного и его способность выполнять физические нагрузки.

При длительной терапии ХОБЛ оценить эффективность лечения можно только через несколько месяцев.

Объективно эффективность терапии у больных с ХОБЛ оценивается по толерантности к физической нагрузке (например, тест с 6-минутной ходьбой), объему фиксированного выдоха или пиковой скорости выдоха.

Контроль безопасности лечения БА и ХОБЛ

О НЛР при применении β₂-адреностимуляторов могут свидетельствовать сердцебиения и перебои в работе сердца. Сердцебиение, тошнота, рвота, тремор могут свидетельствовать о передозировке эуфиллина.

Объективная оценка безопасности лечения проводится на основании ЭКГ. После назначения β₂-адреностимуляторов необходимо определение уровня калия в крови. При применении теофиллина желательно проводить мониторинг уровня преп-а в сыворотке крови (10—15 мкг/мл) и контроль ЭКГ.

При длительном приеме ингаляционных глюкокортикостероидов могут развиться осиплость голоса, кандидоз полости рта. Больные, принимающие постоянно глюкокортикостероиды внутрь, могут отмечать увеличение массы тела, появление болей в животе (связанные с эрозиями и стероидными язвами желудка).

При назначении больным системных глюкокортикостероидов необходим контроль глюкозы крови. При появлении болей в эпигастрии необходимо провести эзофагогастродуоденоскопию.

М-холиноблокаторы вызывают НЛР очень редко, в связи с чем обычно не трется контроль безопасности.

Бронхит – заболевание, характеризующееся воспалением слизистой оболочки бронхов, увеличением бронхиальной секреции, ведущее к отделению мокроты и кашлю, а при поражении мелких бронхов – к одышке. Хронический бронхит характеризуется диффузным, обычно прогрессирующим поражением бронхиального дерева, характеризуется перестройкой секреторного аппарата слизистой оболочки, развитием воспалительного процесса и склеротическими изменениями в более глубоких слоях бронхиальных стенок.

Этиология. Наиболее часто острый бронхит вызывают вирусы гриппа, парагриппа, аденовирусы, риновирусы. Из бактериальных возбудителей Mycoplasma, Hacmophilus influenzae, Chlamydia pheumoniae, Streptococus pneumoniae, α –гемолитические и др.

Часто сочетаются вирусно-бактериальные инфекции.

Острый бронхит может развиться при вдыхании сильных раздражающих и боевых отравляющих веществ. Особенный вред приносят выбросы промышленных предприятий: SO₂, NO, CO, СO₂, органические растворители, Pb, инсектициды.

Профессиональные вредности холодного и горячего воздуха, социально-экономические факторы. Инфекционный фактор является вторичным. При возникновении хронического бронхита важным фактором возникновения может явиться недолеченный острый бронхит и курение, прием алкоголя.

Патогенез. Начальным звеном патогенеза острого бронхита является адгезия возбудителей (обычно вирусов) на эпителиальных клетках, выстилающих трахею и бронхи. Снижение эффективности физических факторов защиты (способность верхних путей дыхательных фильтровать вдыхаемый воздух и освобождать его от грубых механических частиц, изменять температуру и влажность воздуха, рефлексы кашля и чиханья, мукоцитарный транспорт) способствует инвазии патогенна.

В ответ на проникновение возбудителя развиваются гиперемия и отек слизистой оболочки бронхов, появляется слизистый и слизисто-гнойный экссудат. Воздействие возбудителя приводит к нарушению мукоцилиарного клиренса. Гибель и слущивание эпителия бронхов, отек слизистой оболочки бронхов и гиперсекреция бронхиальных желез способствует развитию обструктивного компонента.

Поражение обычно начинается с носоглотки, затем спускается на нисходящие отделы (гортань, трахея). Вирус, внедряясь в клетки эпителия, нарушает обменные процессы в них. Происходит их гибель, слущивание, что открывает путь вглубь тканей бактериальной инфекции. Микроб вызывает воспаление слизистой бронха, развитию венозной гиперемии и отека. Увеличивается секреция слизи, она становится вязкой (т.к. в ней много протеолитических ферментов). Происходят дегенеративные процессы в клетках ресничек эпителия, нарушается транспорт (удаление слизи).

Основные симптомы и синдромы.

Острый бронхит чаще носит характер «нисходящей» инфекции. Инкубационный период инфекции длится 3-5 дней. В это время у больного преобладают симптомы ОРЗ (общее недомогание, насморк, головная боль, фебрильная или субфебрильная температура тела и умеренная, как правило, гиперемия зева) либо симптомы раздражения дыхательных путей (в первую очередь сухой кашель, может сопровождаться саднящей болью за грудиной вследствие вовлечения в воспалительный процесс трахеи). Затем появляются слизистые выделения из носа, влажный кашель; в мокроте могут встречаться прожилки крови. Очень часто наблюдается фарингит, проявляющийся гиперемией небного язычка, задней стенки глотки.

В развитии острого бронхита имеет существенное значение присоединение вторичной микрофлоры.

В общем анализе крови наблюдается лейкоцитоз и небольшое увеличение СОЭ. Бактериоскопическое исследование мокроты дает возможность более точно идентифицировать возбудитель и оценить его чувствительность к антибиотикам.

Принципы фармако-терапевтического подхода к лечению бронхита.

Основой современной терапии бронхитов является в первую очередь устранение симптомов лихорадки, интоксикации, что позволяет улучшить общее состояние больного. Для симптоматической терапии используют жаропонижающие, противовоспалительные и болеутоляющие средства: ацетилсалициловая кислота, ибупрофен, а также комбинированные препараты (колдрекс, фервекс, антигриппин). При одновременном поражении носоглотки и гортани полезны аэрозольные препараты: камфомен, каметон и ингалит.

При отсутствии эффекта от симптоматической терапии, появлении гнойной мокроты следует включить антибактериальные препараты – воздействие на этиологический фактор – тетрациклин, амоксициллин, бисептол. При значительном течении воспалительного процесса, не поддающемся общепринятой антибактериальной терапии, рекомендуется сочетать ее с аэрозольным введением и пирогенала и некоторых других биогенных препаратов, стимулирующих неспецифическую резистентность, процессы дегенерации.

При сухом мучительном кашле в начале заболевания назначают противокашлевые препараты: либексин, тусупрекс, глауцин, бронхолитин. Но длительный прем этих препаратов, а также их сочетание с отхаркивающими средствами способствуют застою мокроты в бронхах и затяжному течению заболеванию. С того момента, как начинается увеличиваться отделение мокроты, отменяют противокашлевые препараты и назначают отхаркивающие средства: ацетилцистеин, бромгексин, амброксол, бронхикум, а также настой травы термопсиса, корня алтея, препараты корней солодки, натрия-бензоат и др. Они облегчают отхождение мокроты и улучшают ее реологические свойства. С той же целью рекомендуются щелочные ингаляции, обильное щелочное питье.

При лечении острого бронхита можно широко использовать физиотерапевтические методы.

Глюкокортикостероиды в фармакотерапии бронхиальной астмы

Фармакодинамика. Глюкокортикостероиды для местного применения оказывают противовоспалительное, противоаллергическое и иммунодепрессивное действие. Повышают продукцию липомодулина, являющегося ингибитором фосфолипазы А, тормозят высвобождение арахидоновой кислоты, угнетают синтез продуктов метаболизма арахидоновой кислоты — циклических эндоперекисей и простагландинов. Эти препараты уменьшают воспалительную экссудацию и продукцию лимфокинов, тормозят высвобождение из тучных клеток медиаторов воспаления. Увеличивают количество активных β-адренорецепторов, устраняя их десенситизацию (восстанавливают реакцию на бронходилататоры, позволяя уменьшить частоту их применения), уменьшают отек слизистой оболочки бронхов, продукцию слизи. Улучшают мукоцилиарный транспорт.

В отличие от глюкокортикостероидов для приема внутрь препараты в виде ингаляций обладают более высокой селективностью по отношению к ткани легкого, более выраженной противовоспалительной и минимальной минералокортикоидной активностью. Эффективность и безопасность ингаляционных глюкокортикостероидов определяются селективностью преп-а по отношению к дыхательным путям (высокая местная противовоспалительная активность и низкая системная активность).

Ингаляционные глюкокортикостероиды в настоящее время являются наиболее эффективными преп-ами для базовой, поддерживающей терапии БА. Их применение основано на мощном местном противовоспалительном действии. Кроме того, при использовании в течение нескольких месяцев они уменьшают гиперреактивность дыхательных путей у больных БА, ослабляя спазмогенные влияния многих биологически активных веществ (гистамин и др.), холодного и сырого воздуха, двуокиси углерода. Эффект ингаляционных глюкокортикостероидов при БА дозозависимый. Отмена этих ЛС может привести к ухудшению течения заболевания.

НЛР. Системные эффекты ингаляционных глюкокортикостероидов определяются их фармакокинетикой и зависят от доли препарата, поступающей в системный кровоток (системная биодоступность), а также величины клиренса глюкокортикостероидов.

Ингаляционные глюкокортикостероиды практически не вызывают нежелательных системных реакций. Только при длительном использовании в высоких суточных дозах они могут угнетать гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему. Кроме этого, возможны развитие остеопороза и задержка роста у детей.

Местные НЛР отмечаются редко, как правило, в виде дисфонии и кандидоза полости рта.

Факторами риска развития кандидоза являются неправильное пользование ингалятором, пожилой возраст, ингаляции более 2 раз в день, одновременный прием антибиотиков и/или глюкокортикостероидов внутрь. Меры профилактики включают в себя полоскание полости рта и горла после ингаляции, использование спейсера.

Основные проявления синдрома отмены глюкокортикостероидов связаны с вызываемой ими недостаточностью гипоталамо-гипофизарной системы: недомогание, гипотензия, головная боль, депрессия, артралгия, миалгия, боль в животе, отсутствие аппетита, тошнота, рвота, слабость, ухудшение течения БА усиление аллергических проявлений.

В большинстве случаев нежелательные эффекты терапии глюкокортикостероидами поддаются коррекции и не требуют отмены препарата. Однако такие побочные эффекты, как задержка роста, остеопороз, катаракта, необратимы даже при отмене гормонов. У больных, получающих непрямые антикоагулянты, одновременный прием системных глюкокортикостероидов может приводить к развитию язв желудка и кровотечений.

Противопоказания. Гиперчувствительность, туберкулез легких (активная форма), грибковые инфекции органов дыхания, ветряная оспа.

Взаимодействие с другими ЛС. Имеются данные о влиянии фенобарбитала и фенитоина на метаболизм глюкокортикостероидов. Эти препараты повышают активность печеночных микросомальных ферментов, участвующих в метаболизме глюкокортикостероидов. Такое же действие оказывает одновременное использование салицилатов и кумариновых антикоагулянтов. Эритромицин вызывает увеличение концентрации глюкокортикостероидов в крови.

Стимуляторы β₂-адренорецепторов

Фармакодинамика. Фармакологические эффекты препаратов этой группы связаны со стимуляцией β₂-адренорецепторов. Рецепторы этого подвида широко распространены в бронхах, миокарде, а также на поверхности тучных клеток и эозинофилов. Эффекты стимуляции зависят от органа, в котором находятся рецепторы, и подвида адренорецепторов. При присоединении молекулы агониста к β₂-адренорецептору происходит активизация рецептора, что вызывает цепь последовательных реакций, приводящих к увеличению внутриклеточной концентрации цАМФ. Основной эффект накопления в клетке цАМФ заключается в снижении внутриклеточной концентрации кальция, что в свою очередь приводит к расслаблению гладкой мускулатуры. Кроме того, накопление цАМФ способствует переходу рецептора в неактивное состояние.

Одним из первых β₂-адреностимуляторов, применявшихся для лечения бронхообструктивных заболеваний, был неселективный β-агонист изопротеренол. Наряду с расслаблением мышц бронхов (эффект стимуляции β₂-адренорецепторов) этот препарат вызывал тахикардию, увеличивал риск развития аритмии и гипокалиемии (эффект стимуляции β₁-адренорецепторов).

β₂-Адреностимуляторы существенно различаются по продолжительности действия. По продолжительности эффекта их можно расположить в следующем порядке: сальметерол » формотерол » сальбутамол » тербуталин » фенотерол.

Соответственно β₂-адреностимуляторы разделяют на препараты короткого действия (используются для быстрого купирования бронхоспазма и одышки, как правило, применяются в режиме «по требованию») — сальбутамол, фенотерол, тербуталин и препараты длительного действия (применяются для профилактики бронхоспазма и ежедневного контроля за течением заболевания) - формотерол и сальметерол.

При приеме внутрь лучше всасываются сальметерол и сальбутамол (80-85%). При ингаляционном введении биодоступность β₂-агонистов также уменьшается, поскольку часть препарата по различным причинам не достигает бронхов.

НЛР. Основной проблемой безопасности лечения агонистами β₂-адрено-рецепторов является их воздействие на сердечно-сосудистую систему. Препараты с меньшей селективностью в отношении β₂-подвида адренорецепторов чаще вызывают тахикардию, аритмии и гипокалиемию, а применение неселективного β₂-адреностимулятора изопреналина может привести к ишемии миокарда.

Среди агонистов β₂-адренорецепторов наибольшей кардиотоксичностью обладает изопротеренол, который способен вызывать субэндокардиальную ишемию. Хронические заболевания миокарда усиливают токсическое действие этих препаратов в результате увеличения относительной плотности β₂-адренорецепторов в миокарде. Гипоксия значительно повышает риск нежелательных эффектов агонистов β₂-адренорецепторов. НЛР β₂-агонистов в отношении сердечно-сосудистой системы могут усиливаться при одновременном применении препаратов теофиллина.

Метилксантины

Фармакодинамика и механизм действия. Важнейшим звеном в механизм бронхолитического действия теофиллина (метилированного ксантина) является подавление активности фосфодиэстеразы — фермента, катализирующего превращение цАМФ в физиологически неактивный 5-АМФ, что вызывает расслабление мускулатуры бронхов. Кроме того, теофиллин усиливает синтез и высвобождение эндогенных катехоламинов в коре надпочечников, блокирует рецепторы аденозина, положительно влияет на мукоцилиарный транспорт, оказывает протективное действие на слизистую оболочку бронхов и способен улучшать сократительную способность диафрагмы.

Показания. Метилксантины обладают выраженными бронходилатирующими свойствами, что позволяют применять их и для лечения ХОБЛ, и для купирования приступов БА. Однако теофиллин не следует применять при БА в качестве препарата первого ряда из-за множества НЛР. К побочным эффектам теофиллина относятся беспокойство, головная боль, тремор, расстройства функции желудочно-кишечного тракта с тошнотой, рвотой, болями в животе, диареей. Кроме того, возможен отраженный диуретический эффект.

Фенобарбитал и другие индукторы микросомальных ферментов печени могут ускорять метаболизм теофиллина. Напротив, антибиотики из группы макролидов (эритромицин и др.), диметидин, аллопуринол, пропранолол снижают клиренс теофиллина. Применение сердечных гликозидов в комбинации с теофиллином увеличивает риск развития дигиталисной интоксикации.

К пролонгированным препаратам теофиллина относятся эуфиллонг, теотард, сло-бид, дурофилин.

М-холиноблокаторы

Препараты этой группы избирательно блокируют м-холинорецепторы и, таким образом нарушают передачу импульсов с постганглионарных холинергических волокон на иннервируемые ими эффекторные органы. В результате м-холи-ноблокаторы вызывают расслабление гладкой мускулатуры бронхов, пищевода, желудка, кишечника, желчных путей, мочевого пузыря, селезенки, матки (спазмолитический, атропиноподобный эффекты). Одним из первых ЛС для лечения бронхообструкции стали применять атропин, но этот препарат вызывает ряд серьезных НЛР, поэтому в настоящее время не применяется в клинической практике в качестве бронхолитика. Сегодня для лечения БА и ХОБЛ из м-холиноблокаторов наиболее широко используют ипратропиум бромид, который благодаря ингаляционному пути введения практически лишен системных эффектов.

На сегодняшний день известно пять подтипов м-холинореиепторов.

М3-подтип располагается на поверхности мышечных клеток бронхов, при активации этих рецепторов происходит сокращение мышечного слоя бронхов.

«Классические» м-холинолитики - атропин, идратропиум бромид и окситропиум бромид неселективно блокируют все эти три подвида м-холинорецепторов. Препарат нового поколения – тиотропиум бромид также не обладает селективностью, но в большей степени оказывает действие на М3-холинорецепторы.

Тиотропиум бромид является оптимальным м-холинолитиком для длительной терапии бронхообструктивных заболеваний. Однако его не следует применять при остром бронхоспазме в качестве препарата скорой помощи.

М-холиноблокаторы не рекомендуются в качестве препаратов первого ряда для лечения БА, за исключения случаев толерантности к β₂-адреностимуляторам. Вместе с тем их активно применяют для лечения ХОБЛ, в частности благодаря их положительному влиянию на бронхиальную секрецию.

Бронхолитическое действие м-холиноблокаторов менее выражено, чем у β₂-адреностимуляторов, но более продолжительно. При совместном применении эти препараты действуют синергично (увеличение выраженности и продолжительности бронхолитического действия).

НЛР. Сухость во рту, обычно легкой степени выраженности, которая часто исчезает при продолжении лечения; запор; тахикардия, в единичных случаях препарат вызывает и другие нарушения сердечного ритма. У больных с доброкачественной гипертрофией предстательной железы препарат может вызвать задержку мочеиспускания. Сочетанное применение тиотропиума бромида с другими антихолинергическими средствами не рекомендуется.

Беродуал — комбинированный препарат, содержащий 50 мкг фенотерола (β₂-агонист) и 20 мкг ипратропиума бромида в одной ингаляционной дозе.

Стабилизаторы мембран тучных клеток

Стабилизаторы мембран тучных клеток ингибируют высвобождение гистамина, лейкотриена С4, простагландина D2 и других биологически активных веществ из различных клеток, находящихся в просвете и в слизистой оболочке бронхов. Благодаря этому они оказывают умеренное (по сравнению с глюкокортикостероидами) противовоспалительное действие. Длительное непрерывное применение этих ЛС уменьшает гиперреактивность бронхов, улучшает бронхиальную проходимость, снижает интенсивность и частоту приступов БА. Однако эти ЛС эффективны только при легких формах БА. При их приеме снижается потребность в бронхорасширяющих препаратах. Терапевтический эффект развивается к концу 1 -й недели лечения.

Показания. Легкая БА и некоторые аллергические заболевания. Противопоказания. Гиперчувствительность, детский возраст. С осторожностью следует назначать препараты этой группы беременным (I триместр).

НЛР встречаются редко (кашель, бронхоспазм, тошнота, рвота, диспепсия) Взаимодействие с другими ЛС. Эффект усиливается при совместном назначении с пероральными и ингаляционными формами стимуляторов β-адренергических рецепторов, пероральными и ингаляционными формами глюкокортикостероидов, теофиллином и другими производными метилксантина ипратропиумом бромидом.

Антагонисты лейкотриеновых рецепторов

Биологически активные вещества -цистеиниловые лейкотриены относятся к числу наиболее важных медиаторов аллергического воспаления. Блокада лейкотриеновых рецепторов позволяет уменьшить гиперреактивность бронхов при БА, предотвращает избыточное образование секрета в бронхах и отек слизистой оболочки дыхательных путей. Применение антагонистов лейкотриеновых рецепторов позволяет уменьшить тяжесть БА и частоту астматических приступов. Однако противовоспалительное действие препаратов этой группы значительно уступает глюкокортикостероидам, поэтому антагонисты лейкотриеновых рецептаров применяют только в качестве дополнительных ЛС для лечения БА. Эти ЛС неэффективны у больных с ХОБЛ, но могут применяться при некоторых аллергических заболеваниях.

НЛР. Боли в животе, головная боль, тошнота, гриппоподобный синдром, кашель, синусит, фарингит, повышение уровня трансаминаз, аллергические реакции.

Отхаркивающие средства. Сурфактанты

Отхаркивающие средства способствуют удалению из дыхательных путей мокроты (слизи, секретируемой бронхиальными железами). Назначают эти препараты при кашле с вязкой и трудноотделяемой мокротой. Отхаркивающие средства можно разделить на две основные группы:

• средства, стимулирующие секрецию бронхиальных желез:

а) рефлекторного действия;

б) прямого действия;

• муколитические средства.

Средство, стимулирующие секрецию бронхиальных желез

а) отхаркивающие средства рефлекторного действия

Препараты этой группы при приеме внутрь оказывают умеренное раздражающее действие на рецепторы слизистой оболочки желудка и рефлекторно повышают активность мерцательного эпителия дыхательных путей, стимулируют перистальтические сокращения бронхиол, способствуя продвижению мокроты из нижних в верхние отделы дыхательных путей и ее выведению. Этот эффект обычно сочетается с усилением секреции бронхиальных желез и некоторым уменьшением вязкости мокроты, что также облегчает ее отделение.

Некоторые препараты рефлекторного действия частично оказывают также прямое действие — содержащиеся в них эфирные масла и другие вещества выделяются через дыхательные пути и вызывают усиление секреции и разжижение мокроты. Другие препараты (трава термопсиса, ликорин) в больших дозах реф-лекторно стимулируют рвотный центр и вызывают рвоту.

Из отхаркивающих средств рефлекторного действия в основном применяют препараты лекарственных растений: настои и экстракты травы термопсиса, отвар корня истода, препараты корня солодки, алтейного корня, плодов аниса, перкуссии и др., а также натрия бензоат, терпингидрат.

Муколитические средства

К муколитическим средствам относят лекарственные препараты, которые непосредственно действуют на мокроту, разжижают и облегчают удаление вязких секретов и экссудатов при воспалительных заболеваниях дыхательных путей. В настоящее время в качестве муколитических средств в основном применяют ацетилцистеин (АЦЦ, Мукосольвин, Мукобене), карбоцистеин (Мукодин, Мукосол), бромгексин (Солвин, Бизолвон), амброксол (Амбробене, Амброгексал, Лазолван).

Ацетилцистеин — эффективный муколитический препарат, является производным аминокислоты цистеина, от которой отличается тем, что один водород аминогруппы замещен остатком уксусной кислоты (N-ацетил-L-цистеин). Ацетилцистеин благодаря наличию в его молекуле свободных сульфгидрильных групп способствует разрыву дисульфидных связей протеогликанов, вызывая таким образом их деполимеризацию и снижение вязкости мокроты. Разжижая мокроту и увеличивая ее объем, ацетилцистеин облегчает ее отделение.

Ацетилцистеин применяют при воспалительных заболеваниях органов дыхания, сопровождающихся повышенной вязкостью мокроты (хронические бронхиты и трахеобронхиты, пневмония и др.).

Бромгексин оказывает муколитическое (вызывает деполимеризацию мукополисахаридов и мукопротеинов мокроты) и отхаркивающее действие. Полагают, что одной из особенностей действия бромгексина является его способность стимулировать образование эндогенного сурфактанта.

Амброксол по химическому строению, фармакологическим свойствам и механизму действия существенно не отличается от бромгексина: оказывает муколитическое и отхаркивающее действие, стимулирует образование легочного сурфактанта, Показания к применению в основном такие же, как для бромгексина. Препарат применяют при остром и хроническом бронхите, пневмонии, бронхиальной астме, бронхоэктатической болезни. Имеются указания, что амброксол может быть использован для стимуляции образования сурфактанта при респираторном дистресс-синдроме у недоношенных и новорожденных детей.