Стероидные и нестероидные противовоспалительные лекарственные средства.

Основные симптомы и синдромы при заболеваниях опорно-двигательного аппарата и коллагенозах: ревматоидном артрите, системной красной волчанке, остеоартрозах. Основы этиологии и патогенеза. Принципы клинико-фармакологического подхода к выбору лекарственных средств для лечения указанных заболеваний. Характеристика методов диагностики заболеваний и контроля за эффективностью и безопасностью применения лекарственных средств у больных с заболеваниями опорно-двигательного аппарата и коллагенозами.

Клиническая фармакология стероидных и нестероидных противовоспалительных средств, базисных, длительно действующих противовоспалительных препаратов с иммуномодулирующим эффектом, селективных ингибиторов циклооксигеназы-2.

Тема: Стероидные и нестероидные ПВС

Ревматоидный артрит – системное заболевание с поражением суставов в виде воспаления синовиальной оболочки с эрозией и нарушением хряща. Это приводит к нарушению опорно-двигательного аппарата и анкилозам (снижение подвижности до полного обездвиживания). Характерно симметричное поражение периферических суставов. При прогрессировании поражаются сосуды и внутренние органы (сердце, легкие, почки).

Этиология: 1) наследственная предрасположенность, обусловленная носительством HLL;

2) провоцирующие факторы: психологические факторы, климактерический период, беременность, эндокринные заболевания.

Патогенез: В основе воспаления лежит иммунопатологический процесс. В результате фиксации Ag на синовиальной оболочке развивается сложная патологическая реакция с образованием иммунных комплексов, которые приобретают новые антигенные свойства собственно в организме, становятся источником цепной реакции. Образовавшиеся комплексы обрастают макрофагами. В результате усиленного фагоцитоза происходит распад нейтрофила с образованием протеолитических ферментов, которые поражают синовиальную оболочку. Усиливается воспаление сустава, приобретает постоянный характер, т.к. продолжается синтез иммунных комплесов.

Симптомы: лихорадка, увеличение СОЭ, лейкоцитоз, боль, припухлость, жар на фоне боли, может быть деформация сустава с подвывихами и анкилозом. Появление в крови С реактивного белка. Это болезнь всего организма, поэтому поражается сердце, легкие, нервы, почки, поражение соединительной ткани.

Ф.Т. подходы: 1) Снижение воспалительного процесса суставов и других тканей.

2) Торможение иммунных реакций.

3) Обезболивание.

В остром периоде заболевания рекомендуется постельный режим. Введение НПВС для местного применения (эндометацин, диклофенак) и парентарально с выраженным болевым синдромом. Глюкокортикостероиды оказывают мощное противоспалительное действие, обладают иммуномодулирующей активностью. Назначают т/о при неэффективности НПВС из-за НЛР. Может применяться внутрисуставное введение глюкокортикостероидов (триалецинолон, беклометазон, гидрокортизон).

Также применяются препараты золота в дополнении к НПВС. Учитывая, что больные принимают НПВС длительное время, то предпочтение отдают селективным в отношении ЦОГ преп-ам: целикосиб, кофикосиб.

Базисная терапия используется для замедления патологического процесса, способствует ремиссии, замедляет суставную деструкцию. Метотрексол, хлорфин (противомалярийное), соединения золота. Применяются противовоспалительные средства.

Критерии эффективности: положительная динамика симптомов, понижение воспалительной реакции, понижение боли, улучшение состояния, снижение лихорадки, понижение СОЭ.

Критерии безопасности: НЛР.

При применении НПВС: ульцерогенное действие, «аспириновая астма», нефротоксичность, гемотоксичность (апластическая анемия, агранулоцитоз), гепатотоксичность, аллергические реакции, нейротоксичность (головная боль, головокружение, синдром Рея).

НЛР ГКС: развитие инфекций, надпочечниковая недостаточность, лимфоцитопения, перераспределение жировой клетчатки, повышенное содержание глюкозы в крови, уменьшение выведения Na и воды, увеличение выведения К⁺, снижение синтеза белка.

НЛР препаратов золота: зуд, дерматит, протеинурия, тромбоцитопения, диарея, аллергия.

Методы диагностики:

- симметричное увеличение объема околосуставных мягких тканей;

- околосуставной остеопороз костной ткани;

- сужение суставной щели;

- краевые эрозии суставов.

Системная красная волчанка – полисиндромное заболевание, развивается на фоне дефектов иммунной системы. Неконтролируемая выработка Аt к собственным клеткам организма  хроническое воспаление аутоиммунной природы.

Этиология: 1) наследственная предрасположенность;

2) пусковой момент: вирус.

Патогенез: образование комплекса Ag-At, развитие иммунного ответа. Ag-At образовывается в клубочках почек, сосудов,  дезорганизация соединительной ткани, поражение сосудистого русла. Развивается в почках - нефрит, атрофия, выпадение волос; сердце – поражение всех 3-х оболочек; в легких – утолщение альвеолярных перегородок, ЦНС – менингоэнцефалит, деменлинизация нервных волокон.

Симптомы: полисимптомность: общие – лихорадка, слабость, нарушение работы сердца, головного мозга, васкулиты;

Специфические – кожа – высыпания, эритематозная бабочка на лице; суставы – артрит; почки – нефрит, гипертензия; ЖКТ – отсутствие аппетита, изжога, боли, язва.

Ф.Т. подходы: направлена на снижение активности иммуннокомпетентных систем, замедление воспалительного процесса. Используются НПВС, препарат выбора – глюкокортикостероиды. Цитостатики.

При активной системной красной волчанке показана терапия ГКС + иммуннодепресанты.

В качестве начальной терапии при поражении ЦНС применяют пульс-терапию глюкокортикостероидами ( 1000мл в/в в течении 1 часа), ежедневно 3 дня подряд одновременно в/в – циклофосфамид.

Методы диагностики:

- сыпь в области скуловых дуг;

- язвы в полости рта;

- артрит;

- поражение почек;

- лейкопения менее 410⁹/л;

- гемолитическая анемия;

- неврологические расстройства;

- повышение СОЭ;

- высокий титр антинуклеарных антител;

- антитела к ДНК.

Критерии эффективности: положительная динамика симптомов. НЛР как у ревматоидного артрита.

Клиническая фармакология нестероидных противовоспалительных ЛС

НПВС, оказывая противовоспалительное, аналгезирующее и жаропонижающее действие, приносят облегчение пациентам с симптомами (воспаление, боль, лихорадка), которые бывают при многих заболеваниях.

Главным и общим элементом механизма действия НПВС является угнетение синтеза простагландинов из арахидоновой кислоты путем ингибирования фермента циклооксигеназы.

Простагландины имеют разностороннюю биологическую активность являются медиаторами воспалительной реакции, сенсибилизируют рецепторы к медиаторам боли (гистамину, брадикинину) и механическим воздействиям, понижая порог болевой чувствительности, повышают чувствительность гипотеламичеких центров терморегуляции к действию эндогенных пирогенов.

Первый (ЦОГ-1) контролирует выработку простагландинов, регулирующих целостность слизистой оболочки ЖКТ, функцию тромбоцитов и почечный кровоток. Второй (ЦОГ-2), участвующий в синтезе простагландинов при воспалении, усиленно образуется под действием ряда тканевых факторов, инициирующих воспалительную реакцию. В связи с этим считается, что противовоспалительное действие НПВС обусловлено ингибированием ЦОГ-2, а их нежелательные реакции – ингибированием ЦОГ-1.

Селективность в отношении ЦОГ-1 свойственна аспирину, индометацину, кетопрофену, пироксикаму, сулиндаку. Умеренную селективность в отношении ЦОГ-1 проявляют диклофенак, ибупрофен, напроксен, лорноксикам, умеренную селективность в отношении ЦОГ-2 – этодолак, мелоксикам, нимесулид, набуметон, выраженную селективность в отношении ЦОГ-2 – целекоксиб, рофекоксиб.

По противовоспалительной активности все НПВС уступают глюкокортикостероидам, которые ингибируя фермент фыосфолипазу А, тормозят метаболизм фосфолипидов, нарушают образование как простагландинов, так и лейкотриенов- также важнгейших медиаторов воспаления.

Аналгизирующий эффект НПВС проявляется в большей степени при болях слабой и средней интенсивности в мышцах, суставах, сухожилиях, нервных стволах, при головной боли, зубной боли. При сильных висцеральных болях большинство НПВС менее эффективны, чем наркотические анальгетики.

Жаропонижающий эффект НПВС способны снижать только повышенную температуру тела и не влияют на нормальную.

Антиагрегационный эффект.. В результате ингибирования ЦОГ-1 в тромбоцитах подавляется синтез эндогенного проагреганта тромбоксана. Наиболее выраженной антиагрегационной активностью обладает аспирин, который применяется при этом в низкой суточной дозе . Селективные ингибиторы ЦОГ-2 не влияют на агрегацию тромбоцитов.

Показания к применению НПВС

Ревматические заболеваеия.

Неревматические заболевания опорно-двигательного аппарата. Остеоартроз, миозит, тендовагинит, травма.

Почечная и печеночная колика

Головная и зубная боль

Лихорадка

Профилактика артериальных тромбозов

Дисменорея (купирование болевого синдрома, связанного с повышением тонуса матки вследствие гиперпродукции простагландина Fa.

НЛР Основное негативное свойство НПВС – высокий риск развития нежелательных реакций ЖКТ.. Отмечаются диспепсические расстройства (боли в животе, тошнота, рвота), у 10-20% - эрозии и язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, у 2-25% - кровотечения и перфорации.

Методы улучшения переносимости НПВС:.

Одновременное назначение препаратов, защищающих слизистую оболочку ЖКТ. Синтетический аналог простагландина Е мизопростол, позволяющий предупредить развитие язв в желудке.

Изменение тактики применения НПВС:

- снижение дозв

- переход на парентеральное, ректальное введение

- назначение кишечно-растворимых лек.форм.

Развитие яхзвы желудка у больного требует отмены НПВС.

Выявлены 2 основных момента отрицательного влияния НПВС на почки6

1. вследствие блокады синтеза простагландинов в почках НПВС выхывают сужение сосудов и ухудшение почечного кровотока. Это ведет к развитию ишемических изменений в почках и нарушению их функций. В результате возникают отеки, гипернатриемия, гиперкалиемия, повышение уровня кретинина в сыворотке, повышение АД.

2. прямое воздействие на паренхиму почек с развитием нефрита и тяжелой почечной недостаточности.

Гематоксичность наиболее характерна для НПВС группы пиразолидинов. Осложнения при их применении – апластическая анемия и агранулоцитоз.

Гепатоксичность состоит в основном в изменении активности трансалипаз и др.ферментов.

Реакции гиперчувствительности – сыпь, отек Квинке, анафилактическийц шок, бронхоспазм.

Нейротоксичность проявляется головной болью, головокружением, нарушением рефлекторных реакций. Синдром Рея развивается при назначении аспирина детям с вирусными инфекциями.

Лекарственные взаимодействия.

НПВС могут усиливать действие непрямых антикоагулянтов и пероральных гипогликемических средств. Однако они ослабляют эффект антигипертензивных препаратов , повышают токсичность антибиотиков-аминогликозидов, дигоксина.

Алюминийсодержащие антациды (альмагель, маалокс) снижают всасывание НПВС в ЖКТ.

Глюкокортикостероиды усиливают противовоспалительное действие НПВС.

Клиническая фармакология глюкокортикостероидов

Глюкокортикостероиды – гормоны, которые вырабатываются в коре надпочечников. Контроль за продукцией глюкокортикостероидов осуществляет гипоталамо – гипофизарно- надпочечниковая система. Ключевым органом в регуляции синтеза глюкокортикостероидов является гипоталамус, который реагирует на уровень гидрокортизона в плазме крови и стресс. При низком уровне глюкокортикостероидов крови или стрессовом воздействии гипоталамус вырабатывает кортикотропин-релизинг-фактор, который ститмулирует выброс адренокортикотропного гормона (АКТГ) из гипофиза. Под действием АКТГ в надпочечниках синтезируются глюкокортикостероиды и минералкортикоиды.

Основные эффекты глюкокортикостероидов

Водно-электролитный баланс . Замедление выделения из организма Na и воды в результате увеличения реабсорбции в дистальных почечных канальцах, усиление выведения калия (минералокортикоидная активность).

Углеводный обмен. Повышение содержания глюкозы в крови из-за стимуляции глюконеогенгеза в печени, уменьшение проницаемости мембран для глюкозы. Возможно развитие глюкозурии и стероидного диабета.

Белковый обмен. Угнетение синтеза и усиление процессов распада белка, особенно в коже, мышечной и костной тканях. Это проявляется похуданием,мышечной слабостью, атрофией кожи и мышц, стриями, кровоизлияниями.

Жировой обмен. Перераспределение подкожной жировой клетчатки по куцингоидному типу, так как в тканях конечностей преобладает липолиз, а в тканях груди, шеи, лица, плечевого пояса – липогенез.

Обмен кальция. Глюкокортикостероиды уменьшают всасывание кальция в кишечнике, способствуют его выходу из костной ктани и усилению экскреции с мочой. В результате могут развиваться остеопороз, гипокальцемия.

Сердечно-сосудистая система. Глюкокортикостероиды повышают чувствительность адренорецепторов к катехоламинам, усиливают прессорное действие ангиотензина II. Они уменьшают проницаемость капилляров, сократимость миокарда; снижается сердечный выброс. Эти изменения могут привести к сосудистому коллапсу.

Противовоспалительное действие. Глюкокортикостероиды угнетают все фазы воспаления. В их противовоспалительном действии играют роль многие факторы: ингибирование фосфолипазы А и связанное с этим нарушение образования простагландинов и лейкотриенов, стабилизация мембран лизосом, уменьшение проницаемости капилляров, торможение миграции нейтрофилов и макрофагов в очаг воспаления, угнетение пролиферации фибробластов и синтеза коллагена.

Иммуномодулирующее и противоаллергическое действие. Глюкокортикостероиды угнетают пролиферацию лимфоидной ткани и клеточный иммунитет. Они тормозят образование и нарушают кинетику Т-лимфоцитов, препятствуют взаимодействию иммуноглобулинов с тучными клетками, макрофагами, ингибируя высвобождение из них биологически активных веществ.

Кровь. Глюкокортикостероиды вызывают лимфоцитопению, моноцитопеию, эозинопению, но стимулируют образование эритроцитов и тромбоцитов.

Эндокринная система. Введение глюкокортикостероидов сопровождается угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой ситстемы, что обусловлено отрицательной обратной связью. Глюкокортикостероиды снижают выработку половых гормонов в результате прямого подавления их синтеза и уменьшения продукции лютеинизирующего гормона гипофиза.

НЛР

система	НЛР
Костно-мышечная	Остеопороз, патологические переломы, компрессионные переломы позвонков, асептический некроз головки бедр.кости
Кожа	Кровоизлияния, угри, стрии, истончение кожи, атрофия кожи и подкожной клетчатки при внутримышечном введении (наиболее опасно введение в дельтовидную мышцу)
Регенерация	Нарушение заживления ран
ЦНС	Неустойчивое настроение, психоз, синдром псевдоопухоли мозга
Глаза	Глаукома, задняя субкапсулярная глаукома
Метаболические	Гипергликемия, гиперлипидемия, повышение аппетита,кушингоидный синдром, отриц.азотистый баланс
Желудочно-кишечный тракт	Стероидные язвы желудка и кишечника, кровотечения, перфорация, эзофагит, диспепсия, панкреатит
Эндокринная	Задержка полового созревания, угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, замедление роста у детей, нарушения менструального цикла, стероидный диабет, манифестация латентного диабета
Сердечно-сосудистая	Гипертензия
Водно-электролитный баланс	Задержка натрия и воды, гипокалиемия, отеки, гиперосмолярная кома
Иммунитет	Активизация туберкулеза и др.инфекций

Взаимодействия глюкокортикостероидовс другими ЛС

Эффект глюкокортикостероидов усиливается при сопутствующем приеме эритромицина (замедляет метаболизм глюкокортикостероидов в печени), салицилатов (увеличение не связанной с белками фракции глюкокортикостероидов), эстрогенов.

Действие глюкокортикостероидов ослабляет индукторы микросомальных ферментов печени – фенобарбитал, фенитонин, рифампицин и др. Глюкокортикостероиды ослабляют действие антикоагулянтов, антигипертензивных препаратов, усиливают действие теофилина, иммуносупрессантов, НПВС.

Существует 3 принципиально различных вида глюкокортикостероидной терапии

Заместительная терапия. Применение глюкокортикостероидов в физиологических дозах при надпочечниковой недостаточности любой этиологии. Кортизон или гидрокортизон вводят - 2/3 дозы утром и 1/3 вечером.

Супрессивная терапия. 1/3 суточной дозы кортизона или гидрокортизона обычно дают утром, а 2/3 дозы – вечером.

Фармакодинамическая терапия. Наиболее частый вариант использования глюкокортикостероидов подразделяется на системную и местную.

Принципы длительной терапии

Назначение глюкокортикостероидов только при неэффективности других лекарственных средств. Исключения – надпочечниковая недостаточность, адреногенитальный синдром, опасные для жизни состояния. Использование ГКС средней продолжительности действия. В большинстве случаев препараты следует назначать в виде одной утренней дозы, возможно назначение 2/3 – ¾ дозы утром, а оставшейся части – около полудня. Такая схема приема снижает опасность угнетения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы.

Альтернирующая терапия

Альтернирующая терапия заключается в назначении ГКС-ов через день в виде 1 дозы, которая должна быть в 2 раза больше той, которая использовалась до перевода на альтернирующую терапию.

Пульс – терапия

Пульс – терапия заключается в кратковременном назначении сверхвысоких доз ГКС-ов. Обычно метилпреднизолон вводят в дозе 1-2г/сут внутривенно капельно 1 раз в течение 3-5дней.

Показаниями к проведению пульс – терапии являются тяжелые и опасные для жизни заболевания, прежде всего системные коллагенозы.

Местное применение глюкокортикостероидов : - ингаляционное - внутрисуставное, околосуставное – внутрикожное – эпидуральное – внутриполостное – ректальное - наружное (кожа, глаза, уши)

Показания к внутрисуставному введению. Ревматоидный артрит, псориатический артрит, анкилозирующий спондилит, болезнь Рейтера.

НЛР. Боль, временное обостьрение воспалительного процесса, локальная атрофия и депигментация кожи, асептический некроз кости, образование свищевых ходов, повреждение сухожилий.

Меры профилактики НЛР. Строгое соблюдение асептики и антисептики, использование тонкой иглы, местных анестетиков, покой для сустава.

Соединения золота

Обычно назначают в дополнение к НПВС, если они не подавляют в существенной мере воспаление суставов. Парентерально вводят ауротиомалат натрия и ауротиоглюкозу. Препараты золота воздействуют на Т-лимфоциты, нарушая их активацию и развитие аутоиммунной реакции, вводят внутримышечно 1 раз в неделю.

НЛР Зуд, дерматит, стоматит, протеинурия, агранулоцитоз, тромбоцитопеия, апластическая анемия, диарея, гепатит, пневмонит. При развитии любой НЛР лечение преп-ами золота прерывают.

Аминохинолиновые препараты

Противомалярийные препараты (хлорохин, гидроксихлорохин) часто применяют в связи с их хорошей переносимостью для лечения системных заболеваний соединительной ткани. НЛР незначительны и встречаются редко: дерматит, миопатия и помутнение роговицы, как правило, обратимое.

Метотрексат

При использовании в малых и средних дозах преобладает иммуносупрессивный эффект в результате подавления синтеза провоспалительных цитокинов, индукции апоптоза активированных Т-лимфоцитов, угнетения подвижных нейтрофилов. Метотрексат также снижает концентрацию иммуноглобулинов классов G, M,A.

Показания. Терапия второй линии ревматоидного артрита.

НЛР Тошнота, рвота, снижение аппетита, диарея, повышение активности трансаминаз. Возможны гепатотоксичность с развитием цирроза печени, угнетение костного мозга, пневмониты. Оказывает тератогенное и канцерогенное действие.

Взаимодействие с другими ЛС. Метотраксат повышает гепатотоксичность других ЛС. При сочетании с фенилбутазоном возрастает риск угнетения костного мозга. Пенициллин и пробеницид повышают, а фенитоин снижает концентрацию метотрексата в плазме.