6.2 Строение, функции и особенности метаболизма семейства адгезивных белков. Дефекты адгезивных молекул и возможная патология лейкоцитов

Эукариотическая клетка содержит множество специализированных рецепторов. Часть из них отвечают за клеточную адгезию. В многочисленном семействе рецепторов клеточной адгезии наиболее изучены интегрины, селектины и каргерины.

Интегрины – обширное суперсемейство гомологичных рецепторов клеточной поверхности для молекул межклеточного матрикса: коллагена, фибронектина, ламинина и др. Являясь трансмембранными белками, они взаимодействуют как с внеклеточными молекулами, так и с внутриклеточными белками цитоскелета. Интегрины участвуют в передаче информации из клетки и в клетку.

Лейкоцитарные белки адгезии – одна из групп интегринов – гетеродимеры, состоящие из α и β субъединиц.

Каргерины и селектины – семейство трансмембранных Са²⁺-зависимых гликопротеинов, участвующих в клеточной адгезии. Каргерины играют важную роль при начальной межклеточной адгезии.

В процессе мобилизации в кровеносном сосуде, лимфоциты образуют временные контакты с эндотелием, переходящие в адгезию перекатывания, контролируемую селектинами. Дальнейшая прочная адгезия с участием интегринов приводит к проникновению лимфоцитов в ткани путем перемещения сквозь эндотелий. Молекулы адгезии (селектины, интегрины и проч.) участвуют в миграции лимфоцитов из крови в ткани при развитии воспаления, в их нормальном расселении и в межклеточном взаимодействии при иммунном ответе.

Снижение экспрессии интегринов или их полное отсутствие приводит к неспособности макрофагов к трансэндотелиальной миграции в ответ на хемоаттрактанты. В результате фагоциты не способны аккумулироваться в очаге воспаления вне кровеносных сосудов.

7. Аутоиммунные процессы. Причины и общие механизмы развития.

Чтобы иммунная система могла узнать и уничтожить любые существующие в природе чужеродные молекулы, в организме синтезируется громадное разнообразие распознающих молекул, таких, как рецепторы лимфоцитов и антитела. Однако среди этого разнообразия должны образовываться молекулы, реагирующие и с собственными структурами организма. Поломка механизмов, обеспечивающих иммунологическую толерантность по отношению к аутоантигенам, приводит к активации иммунной защиты и разрушению собственных клеток. Развиваются аутоиммунные болезни, сопровождающиеся структурными и функциональными нарушениями определенных органов и тканей.

В настоящее время к аутоиммунным относят довольно много заболеваний.

Доказательством аутоиммунной природы болезней принято считать следующее:

• повышенные концентрации в крови аутоантител или аутосенсибилизированных Т-лимфоцитов;

• обнаружение и возможное выделение аутоантигена;

• возможность пассивного переноса патологического процесса в эксперименте с помощью аутоантител или сенсибилизированных Т-лимфоцитов.

Несмотря на огромное количество исследований, достоверных причин, вызывающих развитие той или иной аутоиммунной патологии, не установлено. Данные, полученные в ходе исследований, позволяют предполагать, что нарушения в способности иммунной системы распознавать «свое» и «чужое» могут быть связаны с появлением «новых» антигенных детерминант в организме; нарушениями в работе иммунной системы; полиморфизмом генов системы МНС; антигенной мимикрией (сходство чужеродных антигенов с аутоантигенами); комбинированными нарушениями.

Появление «новых» антигенных детерминант. Наглядным примером развития аутоиммунной болезни вследствие появления «новых» антигенных детерминант служит цитолиз тканей яичка, глазного яблока, клеток мозга в результате повреждения тестикулярного или гематоэнцефалического барьера, так как благодаря высокой избирательной проницаемости барьеров клетки этих органов остаются «чужими» на протяжении всей жизни человека.

В ряде случаев длительный прием лекарственных средств может привести к присоединению лекарственных молекул к структурам клеток, их химической модификации и появлению аутоантигенов. Так, применение изониазида иногда вызывает артриты, сопровождающиеся образованием антиядерных антител, синтез которых продолжается и после отмены препарата. У некоторых больных в результате применения пенициллинов развивается аутоиммунная миастения.

Предполагают, что новые аутоантигены могут появляться в ходе онтогенеза в результате нарушений синтеза каких-либо молекул под действием внешних или внутренних факторов, а также аномального их расщепления в лизосомах с появлением продуктов на поверхности клеток. Эти данные требуют экспериментального подтверждения.

Нарушения в работе иммунной системы. В литературе имеются данные о нарушении функций иммунной системы при некоторых аутоиммунных заболеваниях. Так, у больных системной красной волчанкой отмечены нарушения регуляции работы Т- и В-лимфоцитов, в частности, В-лимфоциты больных продуцируют значительно больше иммуноглобулинов, чем В-лимфоциты здоровых.

У больных ревматоидным артритом обнаружены IgG с аномально гликозилированными углеводными цепями Fc-областей. В результате такие иммуноглобулины способны связываться друг с другом и образовывать иммунные комплексы, которые вызывают в суставах воспалительную реакцию.

Хорошо известно, что вероятность развития аутоиммунных болезней с возрастом увеличивается. Это связывают с инволюцией тимуса и снижением его способности удалять Т-лимфоциты, реагирующие с аутоантигенами.

В некоторых случаях отмечена неадекватная экспрессия белков МНС класса II на клетках, в норме их не содержащих. Так при аутоиммунном тиреоидите на поверхности клеток щитовидной железы обнаруживают значительное количество белков МНС класса II, хотя они не являются антигенпредставляющими клетками.

Полиморфизм белков МНС. К настоящему времени накопились многочисленные данные о связи некоторых аутоиммунных заболеваний с определенными антигенами МНС классов I и II. У человека высокополиморфную цепь а-молекул МНС класса I кодируют 3 генных локуса: HLA-A, HLA-B, HLA-C. Две цепи молекул МНС класса II кодируют также 3 локуса: HLA-DR, HLA-DP и HLA-DQ. Полиморфные варианты этих локусов обозначают цифрами. Обнаружено, что лица, страдающие рассеянным склерозом, довольно часто имеют гены HLA-B7 (локус молекул МНС класса I) и HLA-DR2 (локус молекул МНС класса II). В настоящее время HLA-DR3 и HLA-DR4 рассматриваются как гены, определяющие предрасположенность к развитию инсулинзависимого сахарного диабета, a HLA-DR2 встречается у таких больных крайне редко. Особенно четкая корреляция с генами HLA обнаружена для анкилозирующего спондилоартрита (болезнь Бехтерева). Около 95 % больных содержат вариант HLA-B27, который часто встречается и при других формах артритов, вызываемых различной инфекцией.

Изучение распространенности различных полиморфных вариантов молекул МНС классов I и II и их комбинаций у людей с аутоиммунной патологией, выявление генотипов, наиболее склонных к развитию той или иной болезни, — это перспективные направления исследований, необходимых для прогнозирования развития болезни и ее ранней диагностики.

Антигенная мимикрия. Сложность распознавания иммунной системой «своего» и «чужого» заключается в том, что некоторые чужеродные молекулы по структуре бывают похожи на молекулы организма. В результате иммунная система может вырабатывать антитела, которые перекрестно реагируют с чужеродными молекулами и собственными структурами. Это явление получило название антигенной мимикрии.

Так, в ходе эволюции многие микроорганизмы, приспосабливаясь к выживанию в организме хозяина, приобрели поверхностные антигены, близкие по строению молекулам хозяина. В связи с этим иммунная система, вырабатывая специфические антитела к чужеродным антигенам, одновременно провоцирует и повреждение собственных клеток. Например, при ревматизме антитела, направленные против стрептококка, взаимодействуют и с нормальными антигенами сердечной мышцы, а антитела к нормальным антигенам слизистой оболочки толстой кишки при неспецифическом язвенном колите дают сильную реакцию и с E. coli. Известно также, что развитию инсулинзависимого сахарного диабета предшествует перенесенная ребенком вирусная инфекция, хотя в настоящее время специфический вирусный антиген, имитирующий аутоантигены клеток поджелудочной железы, не найден.

Давно и интенсивно изучаются причины развития аутоиммунных болезней, но до настоящего времени нет четких концепций. Можно с уверенностью сказать, что в основе развития этих болезней лежат комплексные причины. Важную роль в развитии аутоиммунных болезней, по-видимому, играют генетические факторы, определяющие особенности строения и функционирования иммунной системы и белков МНС, а также факторы окружающей среды, которые могут влиять на белковый состав клеток, заражение организма вирусами или бактериями и др.