Иммунная система

О

34

рганы и клетки иммунной системы

Иммунная система – совокупность органов, тканей и клеток, обеспечивающих клеточно-генетическое постоянство организма. Иммунная система человека обеспечивает специфическую защиту организма от генетически чужеродных молекул и клеток, в том числе инфекционных агентов – бактерий, вирусов, грибов, простейших.

Иммунная система определяет характер и силу иммунного ответа на экзогенные антигены и собственные генетически измененные клетки и представляет собой сложную многокомпонентную систему лимфоидных органов, тканей и клеток, которые неравномерно расположены по всему организму.

К

35

клеткам иммунной системы относят

лимфоциты (Т- и В), макрофаги, другие АПК (А-клетки, от англ. accessory – вспомогательный), а также так называемую третью (О-) популяцию клеток (т.е. клеток, не имеющих основных поверхностных маркеров Т- и В-лимфоцитов, А-клеток).

Все клетки гемопоэтического происхождения образуются из плюри-потентных стволовых клеток, дающих начало клеткам двух основных направлений кроветворения: лимфоидного и миелоидного.

В зависимости от микроокружения клетка-предшественник лимфоидного ряда может дифференцироваться либо в Т-, либо в В-клетку. У млекопитающих Т-клетки созревают в тимусе, тогда как В-клетки развиваются сначала в печени плода, а после рождения - в костном мозге. Точное происхождение отдельных видов антигенпрезентирующих клеток (АПК) остается пока неизвестным, хотя в общем все они образуются из гемопоэтических стволовых клеток.

Лимфоциты третьей популяции, не экспрессирующие антигенсвязывающих рецепторов (нулевые, 0-клетки), названы нормальными (естественными) клетками-киллерами (НК). Они происходят из предшественников лимфоидных клеток в костном мозге и функционально отличаются от Т- и В-клеток. Морфологически это большие зернистые (гранулярные) лимфоциты (БГЛ). НК происходят, вероятно, из общих предшественников лимфоидных клеток, созревающих в печени плода, а после рождения в костном мозге.

Предшественники клеток миелоидного ряда дифференцируются в зрелые (коммитированные) клетки, изображенные слева. Эозинофилы, нейтрофилы и базофилы объединены под групповым названием гранулоциты.

Подобно лимфоцитам, фагоциты также представлены двумя популяциями: моноцитами/макрофагами и полиморфноядерными гранулоцитами (нейтрофилами). Наиболее многочисленны нейтрофилы, называемые также полиморфноядерными нейтрофилами (ПМН) и составляющие большинство лейкоцитов (белых кровяных телец) в циркулирующей крови (примерно 60—70% у взрослого человека).

Вспомогательные клетки (А-клетки). Кроме лимфоцитов и фагоцитов, к компонентам иммунной системы относится ряд вспомогательных клеток. Антигенпрезентирующие клетки (АПК) – представляют антигены Т- и В-клеткам. Тромбоциты – участвуют в свертывании крови и в воспалительных реакциях. Тучные клетки, структурно и функционально сходные с базофильными полиморфноядерными гранулоцитами, – принимают участие в определенных типах воспаления. Эндотелиальные клетки – экспрессируют молекулы, способные узнавать циркулирующие с кровотоком лейкоциты, обеспечивая таким образом их адгезию – прилипание, а также распределение в сосудистом ложе.

Основные клетки иммунной системы – Т- и В-лимфоциты. По функциональным свойствам все иммунокомпетентные клетки разделяют на эффекторные и регуляторные. Взаимодействие клеток в иммунном ответе осуществляется с помощью гуморальных медиаторов – цитокинов.

П

36

резентация Аг. Антигенпрезентирующие клетки (АПК) – представляют антигены Т- и В-клеткам. Презентация – представление антигена Т-лимфоцитам осуществляется в результате следующих процессов: поглощения антигена антигенпрезентирующей клеткой (АПК); расщепления его внутри клетки ферментами; связывания образующихся антигенных пептидов с молекулами МНС («загрузка» антигенных пептидов в желобки собственных молекул МНС I, II класса); выхода их на поверхность клетки для контакта с Т-лимфоцитами. Антиген распознают рецепторы В- и Т-лимфоцитов.

Т-лимфоциты распознают процессированный и представленный на поверхности антиген-представляющих (АПК) клеток антиген. Они отвечают за клеточный иммунитет, иммунные реакции клеточного типа. Отдельные субпопуляции помогают В-лимфоцитам реагировать на Т-зависимые антигены выработкой антител (регулируют активность В-клеток). Участвуют в гиперчувствительности замедленного (IV) типа.

Р

37

аспознавание антигена Т-клеткой:

Т-клетки распознают антигены, вначале локализованные внутриклеточно, а затем появляющиеся на поверхности других клеток, например вирусные пептиды из инфицированных клеток. Распознавание происходит путем специфического связывания с антигенными пептидами, презентированными на клеточной поверхности МНС-молекулами – продуктами генов главного комплекса гистосовместимости (МНС). Распознавание уникального комплекса «антигенный пептид + МНС-молекула» Т-клетки осуществляют посредством своих антигенспецифичных рецепторов (ТкР). В отличие от В-клеток, распознающих определенный участок молекулы антигена, Т-клетки распознают эпитоп, образованный аминокислотными остатками антигенного пептида и МНС-молекулы.

При дифференцировке Т-лимфоциты приобретают определенный набор мембранных CD-маркеров. Т-клетки разделяют на субпопуляции в соответствии с их функцией и профилем CD-маркеров.

Т-лимфоциты распознают антигены с помощью двух типов мембранных гликопротеинов – Т-клеточных рецепторов (семейство Ig-подобных молекул) и CD3, нековалентно связанных между собой. Их рецепторы, в отличие от антител и рецепторов В-лимфоцитов, не распознают свободно циркулирующие антигены. Они распознают пептидные фрагменты, представляемые им А-клетками через комплекс антигенного эпитопа с соответствующим белком главной системы гистосовместимости 1 и 2 класса.

Выделяют три основные субпопуляции ) Т-лимфоцитов:

• 1. Помощники (Т-хелперы, активаторы). Запрограммированы индуцировать размножение и дифференцировку клеток других типов. Они индуцируют секрецию антител В-лимфоцитами и стимулируют моноциты, тучные клетки и предшественники Т-киллеров к участию в клеточных иммунных реакциях. Эта субпопуляция активируется антигенами, ассоциируемыми с продуктами генов МНС класса II – молекулами класса II, представленными преимущественно на поверхности В-клеток и макрофагов;

• 2. Эффекторы. Т-киллеры. Узнают антиген в комплексе с собственными МНС-молекулами класса I. Они секретируют цитотоксические лимфокины

• 3. Регуляторы. Супрессорные Т-клетки. Генетически запрограммированы для супрессорной активности, отвечают преимущественно на продукты генов МНС класса I. Они связывают антиген и секретируют факторы, инактивирующие Т-хелперы

Первая группа – помощники, в состав которых входят Т-хелперы1, Т-хелперы2, индукторы Т-хелперов, индукторы Т-супрессоров.

1. Т-хелперы1 несут рецепторы CD4 (как и Т-хелперы2) и CD44, отвечают за созревание Т-цитотоксических лимфоцитов (Т-киллеров), активируют Т-хелперы2 и цитотоксическую функцию макрофагов, секретируют ИЛ-2, ИЛ-3 и другие цитокины.

2. Т-хелперы2 имеют общий для хелперов CD4 и специфический CD28 рецепторы, обеспечивают пролиферацию и диффе-ренцировку В-лимфоцитов в антителпродуцирующие (плазматические) клетки, синтез антител, тормозят функцию Т-хелперов 1, секретируют ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-6.

3. Индукторы Т-хелперов несут CD29, отвечают за экспрессию антигенов HLA класса 2 на макрофагах и других А-клетках.

4. Индукторы Т-супрессоров несут CD45 специфический рецептор, отвечают за секрецию ИЛ-1 макрофагами, активацию дифференцировки предшественников Т-супрессоров.

Вторая группа – Т-эффекторы. В нее входит только одна субпопуляция.

5. Т-цитотоксические лимфоциты (Т-киллеры). Имеют специфический рецептор CD8, лизируют клетки-мишени, несущие чужеродные антигены или измененные аутоантигены (трансплантат, опухоль, вирус и др.). ЦТЛ распознают чужеродный эпитоп вирусного или опухолевого антигена в комплексе с молекулой класса 1 HLA в плазматической мембране клетки-мишени.

Третья группа – Т-клетки-регуляторы. Представлена двумя основными субпопуляциями.

6. Т-супрессоры имеют большое значение в регуляции иммунитета, обеспечивая подавление функций Т-хелперов 1 и 2, В-лимфоцитов. Имеют рецепторы CD11, CD8. Группа функционально разнородна. Их активация происходит в результате непосредственной стимуляции антигеном без существенного участия главной системы гистосовместимости.

7. Т-контсупрессоры. Не имеют CD4, CD8, имеют рецептор к особому лейкину. Способствуют подавлению функций Т-супрессоров, вырабатывают резистентность Т-хелперов к эффекту Т-супрессоров.

Основная функция В-клеток – дифференциация в результате антигенной стимуляции в плазматические клетки, продуцирующие антитела, т.е. эффекторное участие в гуморальных иммунных реакциях. Существует несколько подтипов В-лимфоцитов. Основная субпопуляция – плазматические клетки, продуцирующие антитела.

К

38

ак и Т-лимфоциты, В-клетки активируются, связываясь со специфическими антигенами. Но Т-клеткам для этого требуется «увидеть» антиген связанным с молекулами МНС на антигенпрезентируюших клетках, тогда как В-клетки могут связываться с нативными антигенами, но для активации им необходима помощь Т-клеток (в случае некоторых полимерных антигенов или митогенных по своей природе молекул эта помощь В-клеткам не требуется).

Антигенраспознающий В-клеточный рецептор В-лимфоцитов (BcR – англ. B-cell Receptor) построен из молекулы мембранного иммуноглобулина (mIg, состоящий из двух одинаковых тяжелых Н-цепей и двух одинаковых легких L-цепей) и двух молекул CD79 (Igα, Igβ). Мембранные иммуноглобулины представлены мономерными mIgM и mIgD. BcR имеет трансмембранные и внутрицитоплазматические сегменты, передающие внутриклеточные сигналы.

Клетки иммунной памяти. В-клетки памяти – это долгоживущие В-лимфоциты, произошедшие из зрелых В-клеток в результате стимуляции антигеном при участии Т-лимфоцитов. При повторной стимуляции антигеном эти клетки активируются гораздо легче, чем исходные В-клетки. Они обеспечивают (при участии Т-клеток) быстрый синтез большого количества антител при повторном проникновении антигена в организм.

Поддержание долгоживущих и метаболически малоактивных клеток памяти, рециркулирующих в организме, является основой длительного сохранения приобретенного иммунитета. Состояние иммунной памяти обусловлено не только длительностью жизни Т- и В-клеток памяти, но и их антигенной стимуляцией. Длительное сохранение антигенов в организме обеспечивается дендритными клетками (депо антигенов), сохраняющими их на своей поверхности.

Дендритные клетки – популяции отростчатых клеток лимфоидной ткани костномозгового (моноцитарного) генеза, представляющая антигенные пептиды Т-лимфоцитам и сохраняющая антигены на своей поверхности. К антигенпрезентирующим (АПК) клеткам относятся фолликулярные отростчатые клетки лимфоузлов и селезенки, клетки Лангерганса кожи и дыхательных путей, М-клетки лимфатических фолликулов пищеварительного тракта, дендритные эпителиальные клетки тимуса. Наиболее типичными АПК, относящимися к разряду «профессиональных», являются (по активности) дендритные клетки костномозгового происхождения, В-лимфоциты и макрофаги. Дендритные клетки почти в 100 раз эффективнее макрофагов.

Макрофаги отличаются от лимфоцитов, но также играют важную роль в иммунном ответе. Они могут быть:

• антиген-обрабатывающими клетками при возникновении ответа;

• фагоцитами в виде исполнительного звена.

39

Выделяют центральные(первичные) и периферические (вторичные) органы иммунной системы.

К центральным (первичным) органам относят костный мозг (bone marrow) и вилочковую железу (тимус – thymus) (некоторые авторы еще лимфоидную ткань кишечника). Их называют центральными, потому что именно в них происходят созревание и дифференцировка лимфоцитов – лимфопоэз. Они регулируют и контролируют работу периферического аппарата иммунной системы.

Иммунный ответ организма реализуется только с участием специализированных клеток – лимфоцитов, которые являются главными, центральными клетками иммунной системы и ответственны за реализацию клеточного и гуморального звена иммунитета. В организме взрослого человека содержится около 10¹³ лимфоцитов.

Костный мозг – орган кроветворения. Из него ежесуточно выходят в циркуляцию стволовые клетки, среди которых есть и предшественники лимфоцитов (пре-лимфоциты). Здесь же из полипотентной стволовой клетки образуются и другие иммунокомпетентные клетки – нормальные киллерные (NK) и дендритные. В костном мозге проходят дифференцировку все лейкоциты крови и образуются нейтрофилы, моноциты/макрофаги, эозинофилы, базофилы, тучные клетки, участвующие в иммунном ответе в качестве помощников лимфоцитов. На завершающей стадии иммунного ответа к ним подключаются эритроциты, которые транспортируют образовавшиеся иммунные комплексы антигена с антителом и комплементом в печень и селезенку для фагоцитоза и разрушения.

В костном мозге из пре-В-лимфоцита формируется незрелый В-лимфоцит (В-клетка), на поверхности которого экспрессирован иммуноглобулиновый рецептор (IgM), но отсутствует рецептор IgG (он появляется позднее у зрелых В-клеток периферии). Рецептор IgM обладает узкой специализацией и способен реагировать только с одним антигенным эпитопом.

В-лимфоциты первоначально получили свое наименование по первой букве латинского названия сумки Фабрициуса («bursa Fabricii») у птиц, где формируются клетки этого типа. В последующем было установлено, что аналогичную функцию у человека выполняет костный мозг.

В

40

-лимфоциты являются компонентами В-системы иммунитета, с участием которой осуществляется гуморальная форма иммунного ответа.

В костном мозге в дальнейшем происходит селекция В-лимфоцитов. Она проявляется в следующем: клоны В-лимфоцитов, несущие IgM-рецепторы к своим собственным антигенам (аутоантигены), уничтожаются путем апоптоза (запрограммированная гибель) в костном мозге или приходят в состояние ареактивности. Апоптоз (греч. apoproegmena – то, что должно быть отвергнуто в споре, или опадающие листья осенью) означает биологический механизм гибели клеток путем активации внутриклеточных ферментов, которые повреждают митохондрии и вызывают деградацию ДНК и ядра с последующим распадом. Остатки клетки фагоцитируются. При этом клетка погибает без вреда для окружающих тканей.

После апоптоза в костном мозге остаются активными те В-клетки, которые способны реагировать только на чужеродные антигены. Они являются незрелыми, наивными (от англ. naive – наивный), функционально не подготовленными, так как еще не контактировали с чужеродными антигенами. Эти В-клетки мигрируют по кровеносным сосудам в периферические лимфоидные органы.

В тимусе из клеток-предшественников происходят созревание и дифференцировка Т-лимфоцитов (Т-клеток). В дальнейшем они обеспечивают клеточную форму иммунного ответа.

Здесь у Т-лимфоцитов формируется антигенраспознающий Т-клеточный рецептор (ТКР) и дополнительные белковые молекулы (корецепторы). Они делят Т-клетки на субпопуляции: Т-киллеры/супрессоры, на поверхности которых экспрессируется корецептор CD8, и Т-хелперы/индукторы с корецептором CD4.

Корецепторы – это особые белки клеточной мембраны, которые усиливают взаимодействие ТКР с антигеном и участвуют в передаче сигнала внутрь клетки. Формируется множество клонов Т-клеток (тимоциты), и среди них отбираются только те, которые могут взаимодействовать с молекулами главного комплекса гистосовместимости (МНС). Происходит апоптоз тимоцитов, способных реагировать на собственные антигены (аутоантигены) или несущих на своей поверхности агрессивную информацию. В результате вилочковую железу каждые сутки покидает 8,5 млн зрелых Т-лимфоцитов, что составляет только 3–5% от всех образовавшихся тимоцитов. Выжившие Т-клетки мигрируют на периферию, и до встречи с антигеном их называют наивными, неиммунными.

Среди лимфоцитов периферической крови человека Т-лимфоциты составляют 55–60%, В-лимфоциты – 25–30 % и 10–20% –это нулевые лимфоциты, которые не прошли дифференцировку и являются, вероятно, клетками-предшественниками.

На поверхности лимфоцитов, покидающих центральные органы иммунной системы, имеется целый набор адгезивных молекул: селектины, интегрины, адгезины суперсемейства иммуноглобулинов, homing-рецепторы (от англ. home –дом, т. е. место дальнейшего расположения). Аналогичные рецепторы находятся на поверхности клеток периферических лимфоидных органов и тканей, которые заселяются такими лимфоцитами. Это обеспечивает дифференцированное, строго определенное размещение наивных лимфоцитов в периферических органах иммунной системы.

Периферическая лимфоидная ткань представлена:

• селезенкой;

• лимфатическими узлами;

• лимфоидной тканью, ассоциированной со слизистыми оболочками (MALT – mucosal-associated lymphoid tissue) желудочно-кишечного тракта (GALT – gut-associated lymphoid tissue) – миндалин, аденоидов, пейеровых бляшек, аппендикса; бронхов и бронхиол (BALT – bronchial-associated lymphoid tissue);

• лимфоидной тканью, ассоциированной с кожей (SALT – skin-associated lymphoid tissue);

• субпопуляциями лимфоцитов в печени – нормальных киллеров (NK), Т-лимфоцитов, макрофагов;

• периферической кровью, которая является транспортно-коммуникационной системой.

В периферических лимфоидных органах мигрирующие сюда наивные лимфоциты либо вступают во взаимодействие с чужеродными антигенами, либо включаются в процесс рециркуляции. Лимфоциты, которые активируются после контакта с антигеном и цитокинами, называют премированными (активированными).

Процесс дифференцировки лимфоцитов в периферических органах иммунной системы после встречи с антигеном называют иммуногенезом.

Таким образом, центральные органы иммунной системы осуществляют образование и созревание иммунокомпетентных клеток, периферические органы обеспечивают адекватный иммунный ответ на антигенную стимуляцию – «обработку» антигена, его распознавание и клональную пролиферацию лимфоцитов – антиген-зависимую дифференцировку.

Рециркуляция наивных лимфоцитов заключается в их миграции из крови в ткани и из тканей в кровь сквозь стенку сосудов под контролем адгезивных рецепторов. Если наивные лимфоциты не вступили в контакт с антигеном, они по эфферентным лимфатическим сосудам попадают в грудной проток, а из него возвращаются в кровоток через левую подключичную вену. Подавляющее большинство рециркулирующих лимфоцитов представлено долгоживущими Т-лимфоцитами. Полный цикл рециркуляции Т-клеток занимает 24 ч; В-клетки живут от нескольких дней до нескольких недель. Исключением являются Т- и В-клетки памяти, продолжительность жизни которых достигает 20 лет и более.

Кооперация клеток в иммунном ответе

В

40

формировании иммунного ответа включаются все основные звенья иммунной системы - системы макрофагов, Т- и В-лимфоцитов, комплемента, интерферонов и главная система гистосовместимости.

В кратком виде можно выделить следующие этапы иммунного ответа:

1. Поглощение и процессинг антигена макрофагом.

2. Представление процессированного антигена макрофагом с помощью белка главной системы гистосовместимости класса 2 Т - хелперам 2.

3. Узнавание антигена Т-хелперами и их активация.

4. Узнавание антигена и активация В-лимфоцитов.

5. Дифференциация В-лимфоцитов в плазматические клетки, синтез антител.

6. Взаимодействие антител с антигеном, активация систем комплемента и макрофагов, интерферонов.

7. Представление при участии белков МНС класса 1 чужеродных антигенов Т-киллерам, разрушение инфицированных чужеродными антигенами клеток Т-киллерами.

8. Индукция Т- и В-клеток иммунной памяти, способных специфически распознавать антиген и участвовать во вторичном иммунном ответе (антигенстимулированные лимфоциты).