26. Взаимодействие лекарственных средств

Для лечения различных заболеваний в клинической практике довольно часто используют одновременно два и более ЛС, которые могут вступать во взаимодействие. Лекарственные взаимодействия могут быть безопасны (и даже полезны); потенциально вредные взаимодействия могут наблюдаться лишь у небольшой части пациентов. Кроме того, выраженность взаимодействий значительно различается у разных людей. Наиболее важны лекарственные взаимодействия препаратов, имеющих небольшую терапевтическую широту, или когда необходим строгий контроль дозы (например, у антикоагулянтов, антигипертензивных и антидиабетических средств). К пациентам с повышенным риском лекарственных взаимодействий относят лиц пожилого возраста, а также с нарушениями функций почек и печени. Взаимодействие ЛС может быть фармакодинамическим, фармакокинетическим и физико-химическим.

26. Физико-химическое (фармацевтическое) взаимодействие – возникновение реакции при смешивании лекарств в одном шприце или месте введения (инфузионный сосуд, желудочно-кишечный тракт и т.д).

Цели комбинирования лекарств:

1. Увеличение эффективности и/или активности веществ (синергизм)

2.Нейтрализация ранее введённых веществ при их передозировке (явление антагонизма); предупреждение или ликвидация нежелательных эффектов.

3. Борьба с сопутствующей патологией.

26. Фармакокинетическое взаимодействие – на уровне всасывания ЛС, вытеснение друг друга из связи с белками плазмы крови, изменение активности биотрансформации и скорости выведения ЛС с желчью или мочой и т.д.

Изменение всасывания. Всасывание ЛС в ЖКТ может зависеть не только от взаимодействия ЛС между собой, но и с пищей, а также с секретом желудка и кишечника, рН среды. Изменения в скорости всасывания важны в острых ситуациях, когда необходимо быстро получить максимальный эффект.

Изменение связывания с белками. Большинство ЛС в той или иной степени способно связываться с белками плазмы крови. Один препарат может влиять на связывание с белками другого и тем самым повышать количество вещества , проникающего из крови к местам его действия. Значимое усиление эффекта отмечают только в случае, если препарат связывается с белками более чем на 90% (например, фенилбутазон, сульфаниламиды и толбутамид). Однако в этом случае нарушение связывания с белками приводит лишь к преходящему усилению действия, так как не связанный с белками препарат быстрее элиминирует.

Влияние на метаболизм. Многие ЛС метаболизируются в печени. Индукция активности микросомальных ферментов печени одним препаратом может постепенно увеличивать скорость метаболизма другого, приводя к снижению его плазменной концентрации и уменьшению эффекта (например, пероральных контрацептивов, непрямых антикоагулянтов). При отмене индуктора в плазме повышатся концентрации препарата и риск токсического действия. Барбитураты, гризеофульвин, большинство противоэпилептических средств, рифампицин – наиболее важные индукторы печёночных ферментов. При нарушении одним препаратом метаболизма другого повышается плазменная концентрация последнего, что быстро приводит к усилению эффекта с угрозой появления токсического действия (например, непрямых антикоагулянтов, фенитоина).

Влияние на почечную экскрецию. Экскреция ЛС и метаболитов из организма зависит в определённой степени от их взаимодействия на стадии выделения, главным образом, почками и печенью. Взаимодействие препаратов на стадии их выведения из организма может привести к возникновению побочных эффектов, как системных, так и в почках. Так, фенилбутазон, подавляя выведение оксиацетогексамидина, вызывает развитие гипогликемии. Хлорид аммония, снижая рН мочи больных, получающих сульфадиазин, приводит к образованию ацетилсульфадиазина, который осаждается в кислой среде и вызывает поражение почек.

26. Фармакодинамическое – на уровне механизма действия или фармакологических эффектов.

В фармакодинамическое взаимодействие вступают обычно препараты, влияющие на одни и те же органы, ткани и системы. Этот вид взаимодействия очень распространён, обычно предсказуем на основе знания фармакологических свойств ЛС и в большинстве случаев характерен для всех препаратов одной группы.

Если взаимодействие ЛС осуществляется на уровне рецепторов, то оно в основном касается агонистов или антагонистов различных типов рецепторов. При этом одно вещество может усиливать или ослаблять действие другого. Усиление эффекта взаимодействующих веществ называют синергизмом. Оно может проявляться простым суммированием эффектов каждого из компонентов (аддитивный синергизм: 1+1=2) или потенцированием эффектов. При потенцированном синергизме (1+1=3)т введение двух веществ даёт более сильный эффект, чем при аддитивном синергизме (например, нейролептики потенцируют действие наркозных средств)

Синергизм может быть прямой (оба вещества действуют на одни и те же структуры) или косвенный (разная локализация действия веществ).

Способность одного вещества в той или иной степени уменьшать эффект другого называют антагонизмом.

Различают следующие виды антагонизма (1 + 1 = < 1):

а) физический антагонизм (наблюдается при адсорбции различных ядов активированным углем или при некоторых методах очистки крови - гемосорбции);

б) химический антагонизм, или антидотизм (образуется неактивный продукт);

в) физиологический:

- прямой конкурентный (лекарственные вещества действуют на одни и те же рецепторы) и неконкурентный;

- непрямой (действие веществ на рецепторы, выполняющие противоположные функции).

Возможно взаимодействие ЛС на уровне медиатора. Например, взаимодействие резерпина и ингибиторов моноаминооксидазы. Резерпин высвобождает катехоламины, разрушающиеся ферментом МАО, что приводит к истощению их запасов. Ингибиторы МАО, подавляя разрушение катехоламинов, увеличивают их концентрацию, что может привести к повышению артериального давления.

Взаимодействие на различных уровнях регуляции может происходить при независимом друг от друга влиянии ЛС на различные органы и ткани, образующие часть физиологической системы. Так, совместное применение сердечных гликозидов, вазодилататоров и диуретиков у больных с хронической сердечной недостаточностью является примером комплексного взаимодействия на различные звенья регуляции системы кровообращения.

26. Под биотрансформацией, или метаболизмом, понимают комплекс физико-химических и биохимических превращений ЛС, в процессе которых образуются полярные водорастворимые вещества (метаболиты), которые легче выводятся из организма. В большинстве случаев метаболиты ЛС менее биологически активны и менее токсичны, чем исходные соединения. Однако биотрансформация некоторых веществ приводит к образованию метаболитов, более активных по сравнению с введенными в организм веществами.

Большинство метаболических превращений происходит на участке между всасыванием ЛС в системный кровоток и его почечной элиминацией. Незначительная трансформация происходит в просвете или стенке кишечника.

Метаболизм ЛВ в организме приводит к следующим последствиям:

1). ЛВ становятся гидрофильными, что ускоряет их выведение из организма через почки, так как при этом снижается их реабсорбция в почечных канальцах;

2). образующиеся метаболиты ЛВ обладают меньшей активностью, чем сами лекарства. Иногда метаболиты ЛВ более активны, чем первоначальные средства.

Некоторые ЛВ на самом деле являются всего лишь «пролекарствами», т.е. фармакологически неактивны (молсидомин, эналаприл и др.). Только после абсорбции из ЖКТ и метаболических превращений в печени из них образуются фармакологически активные химические соединения.

Различают два этапа биотрансформации, каждый из которых может иметь и самостоятельное значение:

1. этап – несинтетический (преобладает катаболическое направление реакций)

2. этап – синтетический (анаболическая направленность реакций).

Фазы биотрансформации лекарств представлены на рис.4 приложения.

Несинтетические реакции метаболизма ЛВ можно разделить на две группы:

• микросомальные (катализируются ферментами эндоплазматического ретикулума);

• немикросомальные (катализируются ферментами другой локализации)

Основными реакциями первой фазы являются реакции окисления, восстановления и гидролиза. Катализаторами этих реакций являются ферменты, называемые оксидазами смешанного действия (цитохромы Р-450 и Р-В5, а также НАДФ). Скорость биотрансформации препаратов системой оксидаз смешанного типа определяется концентрацией цитохрома Р-450, количеством различных форм и их сродством к субстрату, концентрацией цитохром-с-редуктазы и скоростью восстановления комплекса «препарат – цитохром Р-450».

ЛС могут как повышать, так и снижать активность микросомальных ферментов. Существует большая группа веществ, включающихся в печёночный метаболизм, активирующих, подавляющих и даже разрушающих цитохром Р450. К числу последних относятся ксикаин, совкаин, индерал, вискен и т.д. Более значительной является группа веществ, индуцирующих синтез ферментативных белков печени. Это гексобарбитал, фенобарбитал, бутадион, нейролептики, антидепрессанты и др.

Некоторые ЛВ метаболизируются неспецифическими ферментами (пенициллины, аминазы) или бактериями кишечника (метотрексат, леводопа), что может иметь большое практическое значение. Так, у некоторых больных абсорбция аминазина снижена до минимума вследствие значительного его метаболизма в кишечнике.

Следует помнить, что интенсивность метаболизма ЛВ зависит от генетических особенностей организма (фармакогенетика), возраста и некоторых заболеваний – особенно тех, при которых отмечается нарушение функции печени.

К синтетическим реакциям относятся процессы конъюгации ЛВ или их метаболитов, образующихся в результате реакций 1 фазы с эндогенными веществами. Образовавшиеся парные соединения фармакологически неактивны и высокополярны. Сульфатирование осуществляется в полной мере уже к рождению ребёнка, метилирование – к концу 1-го месяца жизни, глюкуронидация – к концу 2-го, соединение с цистеином и глутатионом – в 3 мес, с глицином – в 6мес.

Метаболизм ЛВ до попадания в системный кровоток при прохождении через стенку ЖКТ и печень называют «эффектом первого прохождения». Степень метаболизма ЛС при первом прохождении определяется метаболической ёмкостью ферментов для данного препарата, скоростью метаболических реакций и абсорбции. Феномен первого прохождения через печень характерен для быстро метаболизирующихся средств. При этом скорость, с которой они попадают в печень, т.е. кровоток, относится к важной детерминанте этого процесса. Многие препараты метаболизируются в печени полностью, но с меньшей скоростью, и поэтому их потеря при первом прохождении через печень несущественна. В связи с этим при парентеральном введении таких препаратов корригировать дозу с учётом пресистемной элиминации не требуется.

26. Препараты этой группы препятствуют высвобождению из тучных клеток гистамина и других медиаторов воспаления и аллергии (этот эффект связывают с угнетением трансмембранного тока ионов кальция и снижением их концентрации в тучных клетках). Применяются с профилактической целью в основном для предупреждения приступов бронхиальной астмы, а также при аллергическом рините. К препаратам этой группы относятся кромоглициевая кислота (Интал, Кромолин), недокромил натрий (Тайлед), кетотифен (Задитен). Кислота кромоглициевая применяется в виде динатриевой соли, оказывает профилактическое действие у больных бронхиальной астмой. Для купирования острых приступов препарат неэффективен. Применяется для предупреждения приступов бронхиальной астмы, приступов бронхоспазма, вызванных холодом и физической нагрузкой, аллергических ринитов. Кромоглициевая кислота практически нерастворима в липидах и плохо всасывается при приеме внутрь, поэтому ее применяют ингаляционно. Вводят 46 раз в сутки. Недокромил натрий по действию и применению аналогичен кромоглициевой кислоте. Вводится ингаляционно 2—4 раза в сутки. Кетотифен тормозит высвобождение медиаторов воспаления и аллергии, подавляет накопление эозинофилов в дыхательных путях, а также блокирует Н,гистаминовые рецепторы. Применяется для предупреждения приступов бронхиальной астмы, аллергических кожных реакций, сенной лихорадки, аллергических ринитов. Препарат хорошо и полностью всасывается при пероральном применении, применяется в капсулах и таблетках 2 раза в день во время еды. Кетотифен обладает седативным действием и поэтому может вызывать сонливость и замедление психомоторных реакций. Из других побочных эффектов следует отметить головокружение, сухость во рту, тромбоцитопению. Препарат противопоказан при беременности.

26. М-холиноблокаторы - это вещества, которые блокируют мускариночувствительные холинорецепторы (M-холинорецепторы). Хотя по умолчанию под холиноблокаторами подразумевают именно препараты последней группы, все же предпочтительно использовать точный термин — “м-холиноблокаторы”.

Механизм действия М-холиноблокаторы представляют собой сложные эфиры органического основания и ароматической кислоты. М-холиноблокаторы — конкурентные антагонисты ацетилхолина, благодаря эфирной связи в молекуле они эффективно связываются с м-холинорецепторами, препятствуя их активации. Блокада м-холинорецепторов устраняет клеточные эффекты ацетилхолина, опосредуемые вторичными мессенджерами, например циклическим гуанозинмонофосфатом (цГМФ). М-холино-рецепторы не представляют собой гомогенной группы (так, обнаружены м1и м2-подтипы рецепторов), поэтому их чувствительность к действию м-холиноблокаторов в разных тканях варьируется.

М-холиноблокаторы снижают тонус и реактивность бронхов. Эти препараты показаны принепереносимости адреностимуляторов или неэффективности ингаляционных адреностимуляторов , психогенном бронхоспазме и бронхоспазме, вызванном применением бета-адреноблокаторов , а также при повышенной секреции слизи в бронхах .

По сравнению с бета-адреностимуляторами нового поколения аэрозольные формы М-холиноблокаторов действуют более медленно (эффект проявляется через несколько минут, пик действия - через 60 мин.), но сходны с ними по продолжительности действия - до 4-6 ч. Самый частый побочный эффект - сухость во рту . Иногда отмечается нечеткость зрения , задержка мочи и редко - тахикардия .

Использование М-холиноблокаторов, в частности атропина , при бронхиальной астме ограничено из-за их системных побочных эффектов. Однако четвертичные производные атропина , не всасывающиеся через слизистую дыхательных путей, - метилатропина нитрат и ипратропия бромид - лишены побочных эффектов и весьма эффективны. Эти препараты целесообразно назначать больным с сопутствующими заболеваниями сердца, когда лечение теофиллином иадреностимуляторами чревато осложнениями. По имеющимся данным, М-холиноблокаторы слегка усиливают действие адреностимуляторов .

Основные недостатки М-холиноблокаторов - большой латентный период (максимальный эффект развивается только через 60-90 мин) и не очень сильное бронходилатирующее действие.

26. Ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) являются средствами первой линии, которые применяются для длительного лечения больных бронхиальной астмой (БА) [2, 10]. Они эффективно блокируют воспалительный процесс в дыхательных путях, а клиническим проявлением положительного эффекта ИГКС считается уменьшение выраженности симптомов заболевания и, соответственно, снижение потребности в приеме пероральных глюкокортикостероидов (ГКС), β₂-агонистов короткого действия, снижение уровня воспалительных медиаторов в жидкости бронхоальвеолярного лаважа, улучшение показателей функции легких, снижение вариабельности в их колебании [10]. В отличие от системных ГКС, ИГКС обладают высокой селективностью, выраженной противовоспалительной и минимальной минералокортикоидной активностью. При ингаляционном пути введения препаратов в легких откладывается приблизительно 10—30% номинальной дозы [8]. Процент отложения зависит от молекулы ИГКС, а также от системы доставки препарата в дыхательные пути (дозированные аэрозоли или сухая пудра), причем при использовании сухой пудры пропорция легочного отложения удваивается по сравнению с использованием дозированных аэрозолей, включая и применение спейсеров [4, 16]. Большая часть дозы ИГКС проглатывается, абсорбируется из желудочно-кишечного тракта и быстро метаболизируется в печени, что обеспечивает высокий терапевтический индекс ИГКС по сравнению с системными ГКС [3]

К препаратам для местного ингаляционного применения относятся флунизолид (ингакорт), триамцинолона ацетонид (ТАА) (азмакорт), беклометазон дипропионат (БДП) (бекотид, бекломет) и препараты современной генерации: будесонид (пульмикорт, бенакорт), флютиказона пропионат (ФП) (фликсотид), мометазона фуроат (МФ) и циклезонид. Для ингаляционного применения выпускаются препараты в виде аэрозолей, сухой пудры с соответствующими устройствами для их применения, а также растворы или суспензии для использования с помощью небулайзеров