2) Поиск препаратов, способных усилить иммунный ответ и подавить аутоиммунность (препараты вилочковой железы, левамизол и др.).

СИСТЕМА HLA И ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ РЕАКТИВНОСТЬ.

Иммуногенетику можно считать самостоятельной наукой с момента открытия комплекса тканевой совметимости у мышей (Н-2). Аналогичный комплекс совместимости МНС (Major Histocompatibility Complex) сформи­ровалось на основе открытия аналогичных систем у животных и человека. У человека МНС получил название HLA (Human Leucacyti Antigens).

Учение о системе генов, контролирующих синтез антигенов гистосов-метимости за последние десятилетия вышло за рамки трансплантационной имунологии.

Установлено, что МНС ответственен не только за взаимодействие между ИКК, но и между любыми клетками организма. Установлено, что ан­тигены МНС человека участвуют в таких физиологических феноменах, как продукция гормонов, миграция клеток, процессах старения. Антигены МНС экспрессированы не только на ИКК, но и на многих других клетках. Гены системы HLA и их антигены принимают самое непосредствееное участие на всех стадиях имунного ответа. 1) распознавание антигена невозможно без молекул (а/г) HLA;

2) кооперация клеток в иммунном ответе, взаимодействие Ts, Тх, обеспечмвается антигенами HLA;

3) оффекторные механизмы в частности Тк атакуют мишень также при неп.осредственном участии HLA-антигенов.

СТРОЕНИЕ СИСТЕМЫ HLA \

HLA локализуется на коротком плече справа от центромеры YI ауто-сомной хромосомы и занимает расстояние около 2 сантиморган между гена­ми, кодирующими гипоксалазу (GLO) и мочевой пепсиноген 5 (Рд5). В пре­делах системыНЬА могут разместиться около 10"5 - 10"б генов.

Одна из особенностей системы HLA - это высокий полиморфизм. Пер­вый антиген был открыт Ж.Доссе в 1954 г. а к настоящему времени их бо­лее 100. Комитетом ВОЗ (1984) были признаны следующие лопусы системы HLA: HLA-A (23а/г), HLA-B (49), HLA-C (8), HLA-DR (16), HLA- D (19), HLA - DQ ( 3 ) , HLA - DP ( 6 ) . Гены, кодирующие антигены системы HLA, принято делить на 4 класса

1 класс - лопусы А, В, С.

2 класс - структуры Д-области, в которых выделяют : су^лс-пуса:

KLA-П, DP., ^Q:."P.

3 класс - б сос-^в входят гены кокг.онектов комплемента С2, С4а,

с4б, пропердиновый фактор BF.

4 класс -условно отнесены гены, связь которых с системой HLA еще

нуждается в доказательствах.

В биохимическом отношении HLA-антигены 1-го и 2-го классов состо­ят их двух равных гликополипептидных цепей (с отн. мм 33-35) и цепей (с отн. мм28-34). Каждая цепь состоит из 2-х наружных доменов (х1, х2, и в1, в2 соответственно), имеет трансмембранную гидрофобную часть и цитоплазматический участок цепи. Различия аминокислотных последова­тельностей, характерных для определенных антигенов HLA, сосредоточены в доменах А1 и В1, в то время как домены А2 и В2 обладают более посто­янным аминокислотным составом и имеют выраженную гомологию с В2-мик­роглобулином, к-е сод-ся боыпих клеток, часть их входит в состав анти­генов HLA - А, В, С, кроме D/DR. Эти черты строения сходны со структур­ными особенностями 1д, что дает основание говорить об общности эволю­ционного генеза 1ди антигенов HLA, при этом распознавательная функция антигенов HLA, чем распознавание с помощью антител.

ГЕНЫ 1-го КЛАССА

Антигены гистосовметимости 1 класса HLA-A,В,С присутствуют прак­тически во всех клетках организма, за исключением ранних эмбриональных клеток - нормальных и злокачественных. При этом их количество и сте­пень экспрессии сильно варьирует в зависимости от типа ткани. В наи­большем количестве они представлены на лимфоцитах, клетках эпителия и эндотелия. Антигены лопусов 1-го класса (HLA-A,В.С) занимают около 1% клеточной поверхности. Биологическая функция антигенов 1-го класса заключается в том,

что они выступают в качестве рецепторов для чужеродных антигенов. При этом, исходя из теории двойного распознавания, суть которой в том, что антиген распознается Тклетками как чужеродный только после coeдинe^ с собственным антигеном АПК.

МНС обеспечивает взаимодействие не только между ИКК но и любыми. другими клетками организма, обусловливая функциональное единство ороа-низма. При этом главная роль отводится антигенам 1-го класса, тогда как антигены 2-го класса выполняют распознавание лишь в системе ИКК.

В процессе иммунного ответа антигенам 1-го класса принадлежит ве­дущая роль во взаимодействии между клеткой-эффектором (Тк) и клет-кой-"мишенью". С другой стороны, Т-хелперы, как предшественники, так и зрелые, распознают антигены 2-го класса, результатом чего является синтез ИЛ-2, без которого не происходит созревания предшественников ЦТ

(Тк) - образование зрелых эффекторных клеток.

Гены 1-го класса - гены лоп. HLA-A,B,C они контролируют экспрес­сию трансплантационных SD-a/r. Появляются трансплантационные антигены на клетках сразу же после имплантации зиготы в стенке матки. Они экс-прес-сируются на всех клетках, им присущ консерватизм, они мало меняйте в процессе филогенеза, отличаются постоянством набора генов для да^но-т-о ей?::, чтс говорит сб их важной биологической роли.

Таким образом, в иммунном ответе прослеживается тесч?^ взаимос­вязь антигенов 1-го и 2-го классов.

ГЕНЫ 2-го КЛАССА

принадлежат к D/DR-генам. Продукты генов 2-го класса опосредуют коопер. взамосвязь Т- и В-лимфоцитов и макрофагов в процессе синтеза антител и имеют значение в реакция трансплантационного иммунитета. С ними связана супрессия гуморального и клеточного иммунитета.

Антигены 2-го класса региона D - полагают, что с ними связаны ге­ны иммунного ответа человека lr (Immune response). Кроме того, они по-видимому, играют ведущую роль во взаимодействии ИКК при развитии иммунного ответа. HLA-D (его лопусы DR,D,DQ,DP).

HLA-DR - антигены экспрессированы в основном на В-лимфоцитах и макрофагах, а также выявляются на эпидермальных, эндотелиальных клет­ках и сперматозоидах. На Т-клетках HLA-DR - антигены в обычном состоя­нии не обнаруживаются, но будучи активированными in vitro и in vivo митогенами и аллогенными лимфоцитами, они экспрессируют антигены при­мерно на том же уровне, что и В-лимфоциты.

ГЕНЫ 3-го КЛАССА

Гены расположены в лопусе Bf. Эти гены кодируют фр. комплемента (С4,С2,ф-рВ) - активация комплемента класс, и альтерн. путем.

Один из важнейших разделов иммуногенетики - связь системы HLA и заболеваний. Первый этап поиска по этой проблеме начался с изучения HLA-фенотипов лейкоцитов при болезни Ходжкина.

После чего была исследована и установлена взаимосвязь между ант-тигенами HLA и различными заболеваниями, попытались сформировать груп­пу риска по прогнозу развития того или иного заболевания на основании

иммуногенетических исследований, при ряде заболеваний выявлены сильные ассоциации с высоким риском развития болезни. Уникалным в этом отноше­нии оказался анкилозирующийспондилат, связанный с HLA-B27. Его пока­затель относительного риска - около 100.

С конца 70-х годов стало развиваться новое направление - изучение механизмов связи между системой. HLA и заболеваниями. При этом было вы­явлено два вида ассоциаций: генетическая детерминированная и генети­ческая ассоциация. 1) Под первой понимается истинное сцепление "патол. гена" с антигенами HLA, при котором каждый раз "патологический ген" передается по наследству совместно с тем или иным лопусом HLA. Такое явление представляет собой очень ценный прогностический признак, одна­ко оно встречается редко ( и для HLA не описано). Например дефицит комплемента С2,С4. Как правило, связь HLA и заболеваний проявляется в 2) форме ассоциаций относительно механизмов их развития предложены следующие гипотезы, каждая из которых имеет экспериментальное и клини­ческое обоснование.

1-я - рецепторная предлагает рассматривать HLA-антигены как рецепторы, к которым прикрепляются вирусы, что облегчает проникновение по­следних в клетку. •

2-я - гипотеза молекулярной мимикрии основанна на структурном сходств? KLA-ат^генов и e.нтл;.•el^s нексгори!Х вирусов, 5акте.:'-:й. ."•.•лйд^-т~:•^ этого организм, p••"cпp::кимaя таки^ антигены как с:ьои, остается толерантным к ним.

- гипотеза модификаций HLA-антигенов исходит из того, что вирус, или другой иинфекционный или неинфекционный агент может из­менять структуру своих антигенов, после чего они распознаются в организме как чужеродные и индуцируют аутоиммунный процесс..

- одним из механизмов ассоциации предрасположенности к определен­ным заболеваниям с генами D-региона является нарушение функции последнего в обеспечении "нормального" взаимодействия между ИКК. Нарушение этой функции имеет место при в ИД. Изучение силы иммунного ответа на различные антигены в зависимос­ти от HLAфeнoтипa. У больных, леченных инсулином, высокий уровень про-лиферативного ответа на бычий инсулинассоциировался с антигеном HLA-DP4, а на свиной - с DP3. Показано, что у здоровых лиц в фенотипе которых относится HLA-B3, так и убольных с уатоиммунными и аллергичес­кими заболеваниями - носителей HLA-B8,DP3 снижена активность Тсупрес-соров, вследствие чего имеет место высокий иммунный ответ на стимуля­цию многими антигенами.

Выявлено, что наличие в фенотипе HLA-B.DP2 сочетается с повышен­ной супрессорной активностью и пониженной активностью естественных киллеров. Например, у больных СКВ (в ее патогенезе ведущую роль играет < супрессорной функции), в фенотипе которых представлены антигены HLA-D7.DR2, угнетение супрессорных функций выражено слабее, а прогноз болезни лучше.

la-антигены расположены на мембранах клеток они полиморфны. Ос­новным генератором и носителем la-антигенов являются мф, вырабатывая ? la-антигены содержатся на В-клетках (до 90%) на поверхности 50% Т-лим-

фоцитов.

Главная функция 1а антигенов состоит в обеспечении взаимодействия вспомогательных и ИКК в процессе иммунного ответа.

Идентификация Антигенов Глстосовм. определяют цитотоксическим тестом в смешанной культуре лимфоцитов.

Т.о. МНС представляет собой большую полиморфную систему генов и их представителей (антигенов) на мембранах практически всех клеток ор­ганизма, участвующих в ряде важнейших биологических процессов: в рас­познавании антигенами МНС бактерий, вирусов; в реакции на транспланта­ционные антигены; во взаимодействии ИКК в иммунном ответе; в генети­ческом контроле активности системы комплемента. Кроме того, МНС осу­ществляет генетический контроль за феноменами, не относящимися прямо к функции иммунитета ( уровень некоторых гормонов, процесс размножения и развития, взаимодействие между любыми, не только ИКК, клетками.

ГКГ (МНС) - представляет собой систему генов, контролирующих син­тез антигенов, которые определяют несовместимость тканей при пересадке w “лмпуцируют реакции, вызывающие отторжение трансплантатов.

Поверхностные структуры цитомембран клеток, индуцирующие реакции отторжения, получили название антигенов гистосовместимости, а кодирую­щие их гены - гены гистосовметсимости.

ГКГ являются также основной генетической системой, определяющей функционирование иммунной системы, и прежде всего Т-системы иммуните­та. МНС кодируют способность распознавать свое и чужое, отторгать чу­жеродные клетки, способность синтезировать антитела и интенсивность этого процесса, а также функцию комплемента. Он определяет предраспо­ложенность к болезням старости (злокачественные опухоли, артриты, ди-бет, амилоидоз, гиалиноз сосудов, болезни ССС, почек). Все эти заболе­вания постоянно сопровождаются недостаточностью Т-клетками системы им

мунитета.