1. Физиологически активные вещества - гормоны тимуса Биологическое действие ил-2.

Главными мишенями действия ИЛ-2 являются клетки лимфоидного ряда и макрофаги. Кроме стимуляции и пролиферации ИЛ-2 вызывает функцио­нальную активацию этих клеток и секрецию ими других ЦК. Клетками-мишенями для действия ИЛ-2 служат Тх, Тк, Те, В-лф, NK ИЛ-2 является мфактивир. фактором (восстанавливает способное'. макрофагов представлять антиген, увеличивает прод. Н202 в активация макрофагов, усиливает цитотоксичность макрофагов). ИЛ-2- ключевой фактор развития иммунного ответа. Антигенная акти

вация Т-лимфоцитов ведет к продукции ИЛ-2 и экспрессии его рецепторов, ИЛ-2 необходим для активации других клеток и дальнейшего и.о.

ИЛ-3 является ростовым и дифференцированным фактором, который на­иболее известен как рецептор гемопоэза на уровне стволовых клеток и ранних предшественников.

Основным источником ИЛ-3 является Т-лимфоциты, активированные ан­тигены, ФГА. Биологическая активность ИЛ-3.

- стимулятор гемопоэза;

- ИЛ-3 являются одним из основных факторов, поддерживающих рост и жизнеспособность предшественников тучных клеток, активирует их пред­шественников к продукции гистамина при заражении нематодами;

- обладает радиопротективным действием, предотвращает гибель жи­вотных от радиации, в результате ускорения репопуляции гемопоэтичес-ких клеток; - усиливает цитотоксическую активность макрофагов.

Ил-4 - описан впервые как фактор, вызывающий стимуляцию про.пифе-

рации В-лимфоцитов, активированных AT к поверхностным 1д.

Источники продукции ИЛ-4 - основные продуценты Т-лимфоциты, а также тучные клетки. Биологические эффекты.

Клетки-мишени '-Биологические эффекты э

МК-клетки (CD16+) блокирование индукции ИЛ-2 зависимой цитотоксичности

блокирование ИЛ-зависимой пролиферации

Т-лимфоциты (CD3+) индукция ЦТЛ

индукция пролиферации пре-активированных антигеном клеток

В-лимфоциты индукция экспрессии lgG, lgE, CD23 Макрофаги индукция экспрессии la-антигенов

индукция цитотоксичности

пздаБ.гение продукции иЛ-1 Фибробласты тучные клетки стимуляция пролиферации

Костномозговые кофактор при стимуляции предшественники пролиферации специфическими гемопоэза растворимыми факторами.

Ил-5 - продукт активации Т-лимфоцитов. Покоящиеся Т-лимфоциты не экспрессируют ген ИЛ-5.

Ил-5 - регулятор иммунного ответа - помощь В-лимфоцитам для про­дукции специфичных антител. ИЛ-5 - ростовой фактор для активированных антигенами В-лимфоцитов

ИЛ-5 - фактор созревания В-лимфоцитов в антителопродуцирующие клетки, индукция синтеза lgG и 1дА.

ИЛ-5 - усиливает функциональную активацию и созревание эозинофи-лов.

ИЛ-б в норме ИЛ-6 секретируется многими клетками (Т-лимфоциты, фибробласты, МОН, эндотелиальные клетки, гладкомышечные кератиноциты; клетки миеломы, сердечной миксомы, аденокарцикомы, клетки матки, осте-осаркомы, карцикомы мочевого пузыря, астроцитомы).

Биолгическое действие ИЛ-6 - спектр действия ИЛ-6 охватывает клетки иммунной системы, соединительной ткани, печени, мозга, а также

гемопоэтических предшественников костного мозга и др. экспрессия ре­цепторов для ИЛ-6 обнаружена на ряде нормалных клеток и трансформиро­ванных клеточных линий (Т-лимфоциты, В-лимфоциты-активир., В-лимфоци-ты-неактивиров.В-клеточных линий от больных лимфомой Беркитта,В-клеточ

ных линий, трансформированных 'К. вирусу Эпштейна-Барра и др.).

ИЛ-6 оказывает противовирусное действие в отношении вирусов вези-кулезного стоматита, в ПГ, идр.

ИЛ-6 оказывает как местное (в очаге воспаления) так и системное действие. ИЛ-6 - увеличивает экспрессию антигенов ГКГ 1 кл., но не II;

- стимулирует образование ЦТЛ;

- оказывает стимулирующее влияние на пролиферацию КМ предшест. Тр и мф-увеличивает выход зрелых форм в кровь;

- индукция белков острой фазы воспаления гепатоцитами;

- индуцирует лихорадку.

ИЛ-7 является одним из факторов, продуцируемых клетками стромы , костного мозга, возможно и тимуса, которые являются ростовыми фактора­ми для пре-В и пре-Т-лимфоцитов.

ИЛ-8 продуцируется марофагами, лимфоцитами, эпителиальными клетка

ми почки, эпидермоцитами псориатических поражений, синовиальными фиб-робластами, эндотелиоцитами.

Рецепторы к ИЛ-8 обнаружены на нф, Т-лимфоцитах.

Биологическое действие ИЛ-8: хемоаттрактант для нейтрофилов, мак­рофагов, лимфоцитов, эозинофилов; усиливает адгезивные свойства нейт­рофилов, усиливает генерацию активных форм 02, увеличивает концентра­цию Са+ внутриклеточного, способствует экзоцитозу.

ФНО и ЛТ и ФНО-ЛТ были открыты как вещества, обладающие способно­стью вызывать некроз опухолевого узла in vivo и лизис опухолевых кле­ток in vitro.

"Кахектин" - пептид, способный ингибировать фермент липополипро-теинлипазу и тем самым нарушать утилизацию липидов в организме.

Клетки-продуценты ФНО мон/мф, альвеолярные макрофаги, Т-лимфоциты (CD4), NK. in vivo.

В норме продукция ФНО находится на низком уровне. Однако режим его резко изменяется при попадании в организм микробных или других ан­тигенов. За несколько минут и часов создание ФНО в биологических жид­костях организма может возрастать в сотни и тысячи раз.

Наиболее мощными индукторами ФНО явлется эндотоксины (ЛПС), про-теогликаны бактериальной стенки, протеин А, липид А и др. Индукторами синтеза ФНО являются ИЛ-2, ИНФ, ИК, ИЛ-1, ГМ-КСФ. Биологические эффекты ФНО. 1) системные 2) тканевые 3) клеточные

пирогенные свойства противоопухолевый эффект нейтрофилез • резорбция кости и хряща за счет активации остеокластов ИЛ-1,ФНО,Л

ФНО,ИЛ-1 - медиаторы септического шока.

- при шоке отмечается массовая продукция ФНО. ФНО и ИЛ-1 участву­ет в воспалительной реакции и вызывает нарушения в тканях - увеличении адгезиивности эндотелия капилляров, привлечение ПЯН - скопление их внутри сосудов, частичный тромбоз, увеличение свертываемости крови, ак

тивация целого ряда воспалительных медиаторов (ПГЕ2, ФАТ, белки ост­рой фазы, протеолитические ферменты, активные формы 02).

Кахексия - катаболизм жировой ткани (ФНО блокируя фермент липопо-липротеинлипазу (ЛПЛ) препятствует усвоению жирных кислот и накоплению липидов в адипоцитах). Комбинация с ИЛ-1. Лихорадка ФНО как и ИЛ-1 является эндогенным пирогеном. Роль ФНО в патогенезе туберкулеза М. tuberculosis индуц. синтез ФН

Интерфероны (лейкоцитарная взвесь), (фибробласты) и (септич. лф)

Биологические эффекты ИНФ опосредуются через специфические рецеп­торы на клетках ИНФ - оказывают прямой эффект на пролиферативные про­цессы, в т.ч. и на репликацию вирусов.

Гемопоэтические факторы роста. ГМ-КСФ, Г-КСФ, М-КСФ, ИЛ-3 влияет на гемопоэз.

ИЛ-10 - ингибирует продукцию ФНО, ТФР, М-КСФ, Г-КСФ, быстрое 02-, Н20, цитотоксичность и антигена.

ИЛ-13 - индуцирует пролиферацию стволовых клеток, дифференцировку моноцитов, хемоаттракцию для моноцитов.

ИЛ-12 - индуцирует продукцию ИНФ, Т-лф, усиливает пролиферацию митоген., увеличивает прод. ИЛ-2, активирует NK. Ингибирует продукцию 1дЕ, индуцирует синтез ФНО.

ИЛ-15 - активирует пролиферацию Т-лимфоцитов, способствует диффе-ренцировке ЦИТЛ, активирует NK.

Лимфокины - растворимые факторы, не сходные с антителами, продук­ты лимфоцитарного происхождения, оказывающие регуляторное действие на другие клетки.

Монокины - растворимые факторы, выделяемые мон/мф; оказывают пря- . мое или косвенное регуляторное воздействие на другие клетки.

Лимфокины - растворимые факторы лимфоцитов - бФв, синтез, и се-рет. лф, являются медиаторами иммунитета и факторами межклеточных вза­имодействий в иммунном ответе.

Интерлейкины (ИЛ) - факторы межклеточного взаимодействия в иммун­ном ответе, являются медиаторами иммунитета.

Иммунный ответ.

Иммунные реакции разделяют на 2 типа: гуморальный и клеточный. 1-й основан на наличии антител^ 2-й - на действиии активированных ти-мусаависимых лимфоцитов. „

Для иммунного ответа гуморального типа характерна выработка анти­тел, которые осуществляют эффекторные реакции гуморального типа. Кле­точный тип характеризуется выработкой антигенспецифических активиро­ванных Т-лимфоцитов (Т-эфф).

Индукция иммунного ответа. Начальный этап иммунного ответа - рас­познавание антигена лимфоцитами. Иммунный ответ гуморального типа. В-лимфоциты реагируют на 2 типа антигенов:

Тимус-независмые антигены (ЛПС,декстраны) в больших концентраци­ях они оказывают митогенное действие на В-лимфоциты, вызывая их проли­ферацию .

В-лимфоциты имеют 1д рецепторы (lgM-мономер). Они функционируют как антигенраспознающие рецепторы. Синтез рецепторов их встраивание в мембрану - антигеннезависимый процесс.

При поступлении антигена происходит связывание его на рецепторах лф. В зависимости от вида антигена происходят изменения: перегруппи­ровка рецепторов, концентрация на полюсе клетки (в виде "шапочки"), затем либо поглощение шапочки с а/г путем пиноцитоза, либо отторжение вместе с антигеном. '

Тимус-незасимые антигены вызывают иммунный ответ, сопровождающий-. ся синтезом lgM, который не сопровожается формированием клеток памяти.

Тимус-зависимые антигены'- это. большинство белковых, -клеточных антигенов, вирусов. Эти антигены в отсутствие Т-лимфоцитов лишены им-муногенности.

1) Процессинг антигена. Роль А-клеток (АПК) выполняют мон/мф, дендроциты, интерстициальные клетки, клетки Лангерганса, эпидермиса (кератиноциты), эндотелиальные и В-лимфоциты. Антиген поглощается и перерабатывается клетками, способными к фагоцитозу ипиноцитозу.

Процессинг длится около 1 часа, за это время происходит перера­ботка антигена, .антиген выводится на поверхность АПК в высокоиммуно-генной форме в комплексе с мол.Та (МНС 11кл).

Активация макрофагов сопровождается экспрессией мембраноассоц. форм ИЛ-1, ИЛ-6, молекул адгезии CD51, синтез ИЛ-1, • ИЛ-6, ФНО ИЛ-1 (аутокринный эффект).

2) Активация. Тх/инд - нужно 2 сигнала: -антиген в комплексе с 1а (II кл) синтез ИЛ-1 Тх/инд имеют антигенраспознающий рецептор TCR (ГКГ 11кл) CD3 (для CD4)

Тх/инд - секретирует ИЛ-1, усиливает экспрессию ta-мол на мф.

3) Txl (ДИфф. ЦТЛ; ИЛ-2,3,1 ; ФНО; ЛТ; ИНФ- )

Тх2 (пролиф, актив, созревание В-клеток, синтез Ig и антител,

подавляют развитие Тх1, ИЛ-4, 5, 6).

CD4+

ИЛ-6 Тх1 CD44+ тимозин тимус ИЛ-б 'ФНО , CD45+ + ИЛ-4 РИА-2 ИЛ-5

процессинг TcR+la(ll) ИЛ-1 ИЛ-2 а/г ' Тх/и Тх1 Тх1 Тх2 В

АПК ИЛ-1 CD4+ 1g 1g 1g (мф) CD29+ ИФ ФНО ИЛ-2

ИЛ-1 CD25 Тх/и Тх1 ИЛ-2, ИФ ПЦТЛ

ЦТЛ TcR

la (1) антиген

Тх/инд взаимодействуют с Тх1. Тх1 - активация (экспрессия RИЛ-2-СD25 синтез ИЛ-2, вырабатывают ИНФ, актив, макрофа­гов) .

Тх2 - В-лимфоциты - синтез антител. -

Формирование клеток памяти - популяция которых гетерогенна (Т и В) - это долгоживущие малые лимфоциты, они появляются при первичном контакте с антигеном, а при повторном — выявляются в более быструю пролиферацию и синтез антител.

Регуляция иммуного ответа. Различают антитела, синтезирующих не­посредственно после контакта с антигеном (1gМ), и антитела, которые вы­рабатываются .в более отдаленные сроки (lgG). Антитела lgM и lgG (низ­коаффинные) синтезируются в начале иммунного ответа они могут вызы­вать усиленную продукцию антител.

Прочность соединения с антигеном.

В ходе иммунного ответа, как правило, увеличивается аффинность антител, т..е. большее сродство к антигену. Эти 1д оказывают ингибирую-щее действие на синтез антител, регулируют течение иммунных реакций и Т-лф-Т-супр. Они появляются несколько позже Тх: через несколько недель после начала реакции иммунного ответа. Они выделяют медиаторы (Т-суп-рессорный фактор), которые действуют либо на Т-клетки, либо на В-лим­фоциты. -

Т.о. регуляция иммунного ответа гуморального типа может происхо­дить следующим образом: сначала Тх усиливают иммунный ответ, синтез антител; затем активируются Тс, подавляющие этот процесс.

Изменения уровня антител в процессе иммунного ответа тимуснезави-симого антигена стимулируют синтез только lgM.

При первичном иммунном ответе 1дМ значительно опрежает синтез -lgG. при вторичном иммунном ответе синтез 1дМ и lgG начинается почти одновременно..

Под действием Т-лф происходит переключение синтеза 1дМ на lgG и 1дА. В ходе первичного иммунного ответа появляются классовоспецифичес-кие клетки памяти дл^1дМ, lgG, 'JgA, и 1дЕ. Конаткт с антигеном вторич­но активирует клетки памяти и стимулирует их пролиферацию с последую­щим синтезом определенного класса.

В начале иммунного ответа синтезируется > низкоаффинных .антител, чем < становится антигена, тем больше стимулируется синтез высокоаф-финных. Поэтому в результате селекции более поздние стадии иммунного ответа представлены только высокоаффинными антителами.

Иммунный ответ клеточного типа.

Если в реакциях гуморального типа в роли эффекторов выступают ан­титела, то иммунный ответ клеточного типа опосредуется Т-лф, часть из которых оказывает непосредственное воздействие на антиген (Тл), а дру­гие влияют опосредованно через медиаторы (лимфокины). Распознавание антигена и индукция иммунного ответа. Т-лф - рецепторы, состоят из подобных, но не идентичных В-клеток, обозеначаемых как и - цепей.

цепи мф процссинг ИЛ-1 ПЦТЛ ФНО . ЦТЛ ИНФ Тх/инд

Виды иммунных реакций клеточного типа.

Клеточные реакции играют важную роль в защитных реакциях организ­ма .

1 (реакции клеточного типа на внутриклеточные микроорганизмы (ви­русы, бактерии, грибки),

2) цитотоксические эффекты лимфоцитов на трансплантат,

3) разрушение опухолевых клеток,

4) ГЗТ аллергических реакций клеточного типа. Способ действия Т-эфф. может быть как прямой цитотоксичности (Тк) и путем лимфокинов.

Клетки Т-эфф. затем могут превращаться в малые лимфоциты (клетки памяти). Иммунный ответ клеточного типа.

ИЛ-1 ИЛ-1 CD25 для активации Тх/и Тх1 ЦТЛ необходимо

а/г+1а(1) + ИФ +ИЛ-2

ИНФ ИЛ-2 1сигнал 2сигнал TcR

la (1) ПЦТЛ антиген "^~

ЦТЛ

При распознавание антигена Т-лф необходимо участие детерминанты антигена, молекулы 1а (1кл) и мол. рец. Т-лф.

1 этап - представление процессированного антигена макрофагами,

дендритными клетками и клетками-Лангерганса. II этап - активация Тх/инд и распознавание антигенных детерминант

в комплексе с 1а мол (1кл) и TcR. Тх/инд оказывают активирующее влияние на А-клетки. Активация Тх1 (синтез ИЛ-2) - активация - ИНФ. Актив, мф - секретирует ИЛ-1, ИНФ, МАФ (мф актив.) Нейтральные протеазы - коллагеназа, эластаза, способные перевари­вать соединительные ткани. МИФ (скопление в очаге воспаления). МХФ (хемотаксический фактор). ИЛ-2, способствует пролиферации Т-лимфоцитов. ИЛ-2 и ИЛ-1 активирует Т-супр., которые ингибирует активность

Т-эффекторов. В реакциях клеточно-опосредованного иммунитета участвуют клетки:

Клетки Механизм действия

1) Т-лимфоциты непосредственно или лимфокинами

2) Макрофаги непосредственно и вооруженными антителами или усиленными формами МИФ

3) К-клетки вооруженными антителами

4) NK непосредственно.

Клеточно-опосредованные реакции осуществляются сложными коопера­циями ИКК и вспомогательных клеток. Клеточно-опосредованными являются реакции ГЗТ, отторжения трансплантатов и опухолей, реакции трансплан­тат против хозяина, цитотоксические реакции.

ГЗТ является реакцией воспалительного характера в очаге локализа­ции антигена. В этих реакциях процессированный антиген или же нативный антиген на мембране паренхиматозных клеток распознается пТГЗТ и Тх1 -это ведет к образованию Т-эфф (ГЗТ).

При повторном поступлении антигена через 24-48 часов в месте его введения развивается воспалительная реакция, в которой активир. ТГЗТ секретирует хемот. фактор МИФ, привлекающий в очаг воспаления макрофа­ги и другие клетки.

реакция трансплантат против человека.

В клинике осуществляют трансплантацию костного мозга и лимфоидной ткани. Содержащиеся в трансплантате ИКК реагируют против "чужеродных" для них антигенов реципиента (хозяина) - РТПХ. Тх/и-Тх1-Тк. Процесс развития РТПХ приводит к накоплению Т-киллеров и привлечении в очаг воспаления.

реакция отторжения трансплантата.

Трансплантационные антигены распознаются Т-киллеров, Тх1 и пТГЗТ. После распознавания эти клетки мигрируют в регионарную ткань, где под

влиянием Тх трансформируются в зрелые Тэфф (Тк и ТТЗТ). В процесс вов­лекаются В-лимфоциты, синтезирующие антитела против антигенов транс­плантата. В процессе-реакции клетки ГЗТ выделяют хемотаксические ве­щества, привлекающие в очаг мф, лизирующие клетки трансплантата. Пер­вый трансплантат отторгается на 10-14 день, второй - на 5-7.

>

Тх/и

макрофаги ИЛ-2

Тх1

ПЦТЛ КМ ЦТЛ антитела к а/г трансп.

Цитотоксические реакции в клеточном иммунитете.

Элиминация чужеродных трансплантатов, клеток, инф. вирусом, опу­холевых клеток осуществляется цитотоксическими реакциями иммунитета. Эффекторами в них являются Тклетки. Цитотоксические реакции осущест­вляют также NK, КК, макрофаги, ТТЗТ. Формы проявления цитотоксической активности различны.

1) сенсибилизация антигенами клеток-мишеней Тк, прошедшими этап созревания, лизируют клетки-мишени. Тк созревание цитолиз

2) ПТк активируются митогенами, созревают и лизируют клетки-мише­ни.

созревание +митоген 3) Сенсиб. ТГЗТ продуцируют лимфотоксины, поврежд. клетки-мишени

или же продуцируют хемотаксические факторы - макрофаги, которые ока­зывают цитолитический эффект.

4) Клетки ТГЗТ активируются митогенами и секретируют лимфотоксины (ЛТ), оказывают митический эффект, или же вырабатывают хемотоксины -мф, осуществление лизиса, то же + митоген.

5) Клетки вызывают антителозависимый лизис клеток-мишеней. Кк

1д

6) NK оказывают прямое цитотоксическое действие . :

NK

7) Активированные эндотоксинами или другими стимуляторами, а так­же опсонизированные 1д макрофаги лизируют клетки-мишени.

Мф + стимуляторы цитофильные антитела

ЦТЛ - действие при непосредственном контакте с клеткой-мишенью в результате секреции лимфотоксина или нарушения ионного равновесия в

мембране клетки (в результате контакта с мембраной) или в результате активации в к-к и к-м лизосомальных ферментов.

Клеточно-опосредованный иммунный ответ

- замедляется гиперчувствительность,

- резистентность к ряду возбудителей (в частности, к внутрикле­точным паразитам),

- резистентность к опухолям,

- отторжение трансплантата,

- реакция трансплантат против хозяина,

- грибковая аллергия,

- некоторые аутоиммунные заболевания.

Цитотоксические реакции иммунитета. В цитотоксических реакциях участвуют Т-лимфоциты, макрофаги, NK,

К-клетки.

В реакциях аутоиммунитета вирусинфицированных клеток внутриклет. микроорганизмы опухоли

трансплантация

типы клеточной цитотоксичности: спонтанная, АЗКЦ, активированная, ииндуцированная Спонтанная клеточная цитотоксичность осуществляется МК-клетками Начальная стадия - распознавание к-м. рецептором на NK, эти рецепторы различаются: 1) специфичности, не ограничены системой МНС. NK синтезируют медиаторы-лимфотоксины, и естественный киллерный

цитотоксичекий фактор (ЕКУФ); - обеспечивает лизис к-м, которые экспрессируют рецепторы для ЕКЦ

2) другой механизм: обусловлен трансферином, который постоянно присутствует в плазме. к-м имеет рецепторы к ТФ+NK- цитолиз к-м.

Антителозависимая клеточная цитотоксичность.

В АЗКЦ в отличие от СКЦ эффекторы лизируют клетки-мишени, покры­тые специфичными антиетлами.

В АЗКЦ участвуют три компоненета: эффектор, клетка-мишень, анти­тела со специфичностью к антигенам клетки-мишени. Клетка-мишень с модифицированным вирусом или химическим веществом

а/т lgG С1-С9 1 КК II

III Мф (фагоцитоз через эффект опсонирования)

Индуцированная клеточная цитотоксичность. - классический тлп ЦТ, эффекторными клетками являются ЦТЛ, сенсиб. антигенами, эта ЦТ ограничена антигенами ГКГ.

Эта ЦТ проявялет свое действие в противоопухолевом, транспланта­ционном иммунитете, иммуноконфликтной беременности, в реакции "транс­плантат против хозяина" (РТПХ).

Цитотоксическое действие ''-активированных макрофагов .(противоин-фекционный, противоопухолевый иммунитет)

макрофаги несут рецепторы к определенным классам 1д (цитофильные антитела)

• Цитотоксичность макрофагов связывают с: 1 ) с секрецией Н20 - ЦТ действие 2) фагоцитоз.

Возрастная иммунология

1. Становление иммунной системы в эмбриогенезе.

2. Возрастные особенности функционирования Т-, В-лф, мф, и других

клеток иммунной системы.

3. Иммунная система новорожденного и ребеенка в различные воз­растные периоды.. 4. Иммунологические аспекты старения. Патологии, обусловленные

дисфункцией иммунной системы в пожилом возрасте.

Имплантация и оплодотворение яйцеклетки с иммунологической точки зрения представляет собой не всегда объяснимые процессы, т.к. речь идет о слиянии гистонесовместимых клеток и при этом отсутствуют реакци

отторжения.

Закладка тимуса (на 6-7 нед.). - корковое и мозговое вещество TCR (на 14 нед.). Закладка селезенки (с 5 нед.). функционирование костного мозга (11-12 нед). Закладка лимфатических узлов (4 мес). Лимфоциты составляют 50% всех клеток к 12 недели. В периферической крови лф - на 7-8 нед. Т-лимфоциты - 7 неделя. ЕК - 9 неделя. В-лимфоциты - в крови плода на 12-15 нед.

Становление и развитие иммунной системы в онтогенезе. В оплодотворенной яйцеклетке существует Згруппы антигенов: 1) от­цовские аллоантигены; 2) эмбриональные антигены, появляющиеся лишь только на определенных этапах эмбриогенезе временно; 3) макромолеку-лярные продукты женских половых путей, приобретающих антигенность пос­ле контакта с семенной плазмой и сперматозоидами. В семенной плазме и на мембранах сперматозоидов имеется более 30 антигнеов, в частности антигенов 1 и II класса гистосовместимости, антигенов АВО - резус и др. чужеродных для женщины антигенов.

Иммунная система беременных женщины проявляет относительную толе­рантность к антигенам эмбриона и плода (т.е. к отцовским антигенам), благодаря чему плод не отторгается.

В половом тракте женщины имеется также система местного иммуните­та. Мф, нф, кк этой системы могут подвергать сперматозоиды фагоцитозу или уничтожать их. В секрете прл. тр. имеются антиспермальные антите­ла, которые обусловливают агглютинацию сперматозоидов. Частота обнару­жения таких антител у бесплодных женщин составляет 10^.

Это объясняется:

. 1) наличием плацентарного барьера (трофобласта), обесп. изоляцию матер, и фетального кровотока и характеризуется низкой плотностью ан­тигенов тканевой совместимости HLA, а также формированием иммунн. суп-рессии материнских клеток против антигенов плода;

2) плацента и плод синтезируют белковые факторы (х-фетопротеин, уромодулин, белковый фактор трофобласта) и небелковые соединения (эст-рогены, АКТГ, кортизол, ПГЕ, прогестерон), подавляющие реакции оттор­жения;

3) в крови беременных женщин обнаружен фактор, блокирующий лимфо- , циты и образование антител, ингибитор фактора, угнетающего миграцию мф

Первичным источником стволовых клеток явялется желточный мешок, из которого они мигрируют в фетальную печень включая железу и костный мозг, начиная с 6 недели.

Закладка тимуса происходит на 6-7 недели внутриутробного разви­тия. У 14-нед. плода в тимусе уже отчетливо различаются корковое (за­сел.лимфоцитами) и мозговое вещество (с низким их содержанием), появ­ляется TCR (рец. для антигена). HLA-а/г на клетках плода появляются на 8 и 9 неделях.

Закладка селезенки с 5 недели. Начало функционирования костного мозга на 11-12 неделе.

Закладка лимфатических узлов начинается на 4 месяце фетального периода, формирование стромы и синусов завершается лишь в постнаталь-ный период.

К 12 неделе лимфоциты составляют 50% всех клеток, морфологически сходны с малыми лф. В периферической крови эмбриона лф. обнаруживаются на 7-8 неделе развития. На 12-16 неделе увеличивается популяция лимфо­цитов в селезенке и лимфатических узлах.

Т-лимфоциты выявляются в тканях плода на 40-й день сначала в пе­чени и костном мозге, затем в тимусе и селезенке. Фетальные тимоциты

начинают реагировать на антигены с 10-12 недели (митогены ФГА), с 14-недели (появляются антигены HLA). На 16 неделе обнаруживается спо­собность только в комп. с ними и реакции отторжения трансплантата.

ЕК (гранул.лф, не имеющие маркеров Т и Q) -на 9-й неделе, во внутриутробном функция их низка и недостаточна для осуществления цито-токсического действия по отношению к инфекции, вирусам и бактериальным клеткам.

В-клетки - степень их зрелости определяется по наличию на мембра­не 1д и рецепторов к Рсфактору и С1-С9 и поликлональным активаторам

В-лимфоцитов(ЛПС, липополипротеину и др.). На ранних стадиях онтоге­неза первым на мембране В-лимфоцитов 1дМ, далее плотность его уменьша­ется, начинает выявляться lgD,- затем lgG, lgA, lgE. В крови плода зре­лые В-лимфоциты выявляются на 12-15 неделе. Способность к образованию плазматических клеток и продукция антител обнаруживается с 10-12 неде­ли беременности. \ з

Транспортируются через плаценту только lgG (кроме lgG2?). Молеку-ля lgG связывается с FcR на поверхности тромбобласта и подвергаются пиноцитозу, заетм в кровоток плода.

.- Иммунная система плода при его контакте с чужеродными антигенами отвечает увеличением синтеза 1дМ. Повышение концентрации 1дМ в пупо-винной крови более 200-ЗООг/л свидетельствует об антигенной стимуляции или о внутриутробном инфицировании.

Антитела, относящиеся к 1дМ, через плаценту не проходят, этим объясняется низкая защищенность новорожденного против Гр-микр. (кишеч­ная палочка, Salmonella).

Система комплемента (очищени крови от ИК, митическое действие на клетки, нейтрализация вирусов, иммунорегуляторное действие) происходит позднее чем развитие Т- и В-лимфоцитов.

Через плацентарный барьер белки комплемента не проникают и плод не может получить их от матери. Сначала синтез СЗ; С4,С4,С5 - на 8 не­деле, С7 и С9-на 16 неделе. К 19 неделе плод содержит все компоненты комплемента. Однако, к моменту рождения система активации комплемента по альтернативному пути остается незрелой. Формирование и становление ИС в различные периоды жизни. Это процесс, который определяется взаимодействием генной регуля­ции развития с факторами (а/г) вн. среды. На определенных этапах раз­вития происходит депрессия генов и переключение генной регуляции фе­нотипа и ф-й ИКК. Периоды проявления таких изменений генетического контроля называется критическим.

В онтогенезе человека и животных существуют так называемые верс­товые столбы (вехи), маркирующие переходные периоды общего развития и эквивалентные состояния иммунной системы.

Во внутриутробном периоде критическим считается 8-12 недель, ког­да происходит дифференцировка органов и систем и клеток иммунной сис­темы .

Фагоцитирующие антигены (Гр,мон, мф).

Гр. плода появляются на 2-ом месяце беременности в печени к 5 мес гл. продуцентом становится костный мозг. В функциональном отношении они отличаются низким хемотаксисом, адгезией, бактерицидностью. К кон­цу беременности нф способны генерировать токсичные радикалы В2, дыха­тельный "взрыв".

Период новорожденного и критические периоды постнатального разви­тия.

1-й критический этап паступает сразу после рождения, когда орга­низм внезапно встречается с огромным количеством антгенов. Происходит перекрест элементов белой крови - нейтрофилез сменяется абсолютным лимфоцитозом, сохраняется до 5-б лет. Иммунная система подвергается

сильным супрессорным влиянием. Изм. иммунитета обеспечивается метер. антителами. В крови много Т-лимфоцитов, отмечается функциональный дис­баланс Т-лимфоцитов. Общее количество Т-лимфоцитов значительно превы­шает показатели у взрослых, преобл. Тх. Однако это не увязывается с общей супрессорной напрвленно^тыо реакций клеток ИС. Это противоречие объясняется следующим образом. \Супрессорную функцию выполняют кроме CD8 незрелые тимоциты, CD4/CD45+ - индукторы супрессии и лимфоциты с удвоенными маркерами CD4/CD8, при этом все Т-лимфоциты новорожденных несут маркер CDI (маркер незрелости, который исчезает на зрелых клет­ках) .

Биологический смысл общей супрессорной направленности реакций клеток иммунной системы (независимо от фенотипа клеток) состоит в пре­дупреждении тяжелой (фатальной) Ик патологии при контакте с огромным количеством антигенов после рождения.

Отмечается у новрожденных низкая цитотоксическая активность ЦТЛ и ЕК, уменьшается синтез -ИНФ, уменьшается хемотаксис нф, < уровень фиб-ронектина (он > фагоцитирующую активность ь макрофагов и нейтрофиллов), анал. функцию выпоняют дефензины (тканевые белки). Для данного периода характерна склонность к гнойным процессам, Гр-флоре, некоторым вирусам (коклюш), склонность к генерализации инфекционно-воспалительным про­цессов.

В-лимфоциты экспрессируют рецептор CD23 и CD25, но лишь небольшая часть их способна к синтезу 1дМ. Число 'В-лимфоцитов у новорожденных превышает в 4-5 раз количество у взрослых. Однако, функциональная акивность их низка. Гуморальный ответ обеспечивается материнскими ан­тителами. В пуповинной крови обнуруживается много В-лимфоцитов с lgD -более незрелых.

2-й критичесикй период (3-6 месяцев). В это время пассивный гумо­ральный иммунитетт ослабляется и связи с катаболизмом материнского -глобулина. Супрессрная направленность иммунных реакций сохраняется, однако, лимфоцитов в крови свидетельствует о < интенсивном процессе пролиферации еще незрелых лимфоцитов. На большинстве антигенов форми­руется первичный иммунный ответ (1дМ), не оставляя иммуннной памяти. Вакцинация на этом периоде может вообще не повлечь за собой иммунного ответа, или в крови ребенка циркулируют материнские антитела, или он получал препараты крови, плазмы. Только ревакцинация обеспечивает им­мунную память (вторичный иммунный ответ). Очень высока чувствитель­ность детей к респираторным вирусам, парагриппу, аденовирусным грибам. Появляется недостаточность системы местного иммунитета, первичный и вторичный ИД.

3-й критический период (конец 1-го - 2-й гды жизни) резко повыша­ются антигенные нагрузки (общение ребенка с окружающим миром). Начина­ется интенсивное переключение синтеза антител на классы lgG, главным образом, Gl,3, тогда как синтез lgG2,G4 еще не ограничен. В этот пери­од могут бессимптомно протекать инфекционный мононуклеоз (происходит бессимптомное инфицирование вирусом Эпштейна-Барра, ЦМВ. Система гумо­рального иммунитета местного не развита, - лимфаденопатия, гиперплазия миндалин. Начинают появляться иммунодиатезы, повт. заболевания лор-органов.

4-й критический периодд (4-6 лет жизни ребенка) происходит 2-й перекрест в содержании форменных элементов в крови. Уровни lgM, lgG достигают показателей взрослых. Уровень 1дА еще низок. Развитие систем местного иммунитета завершается, > содержание 1дЕ в крови. Высок риск хронических воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний кро­ви, почек, щитовидной железы, атопической бронихиальной астмы, аллер-гозов, ИДС.

5-й критический период - подростковый возраст. Тубертатный скачок сочетается с уменьшением массы лимф. ороганов. ПГ-андрогены стимулиру­ют гуморальное звено иммунитета, но подавляют клеточное. У мальчиков попловые гомоны оказывают более выраженный эффект на количество кле­ток, экспресс. HLA-DR+ и на число циркулирующих CD19 В-лимфоцитов, а у девочек - на соотношение Х/С (CD4,CD8).

Тяжесть атопических заболеваний у многих подростков ослабевает, окончательно формируются сильный и слабый типы иммунного ответа. В этом возрасте усиливается воздействие вредных экзогенных факторов ^a ИР (никотин, проф. вредности), отмечается подъем хронических воспали­тельных заболеваний, аутоиммунных, лимфопролиферативных. Общие закономерности развития иммунной системы у детей: 1) становление иммунной системы - это нелинейный процесс, кото­рый не коррелирует непосредственно с какими-то антропометрическими или функциональными характеристиками организма.

2) абсолютный и относительный лимфоцитоз в крови детей вплоть до препубертатного периода отражает физиологический процесс "обучения" множества клонов В-лимфоцитов и Т-лимфоцитов, несущих TCR-рецепторы для распознавания чужих антигенов (в комплексе с HLA). Завершение это­го процесса (к 5-7 годам) ведет к изменению формулы крови: нейтрофилы начинают преобладать, лимфоциты в основном несут иммуннологическую па­мять и уже не доминируют.

3 ) морфология лимфоидных клеток и даже их иммунофенотип не отра­жает возрастной динамики функций.

Возрастные особенности изменения массы лимфоидных органов. Быст­рое нарастание массы в первые 3 месяца, достигая тах к 6 годам, после чего начинается ее уменьшение, особенно выраженное в пубертатном пери­оде. Средняя масса селезенки коррелирует с массой тела растущего ре­бенка. Абсолютный и относительный лимфоцитоз после 6 лет сменяется формулой взрослого. Лимфоидные органы ребенка отвечают на антиген. стимуляцию знач. гиперплазией, сохраняется длительное время после пе­ренесенной инфекции. В лимфоузлах могут долго сохраняться микроорганиз

мы. Дети, родившиеся с внутриутробными инфекциями становятся резервуа­рами для заражения других детей и взрослых.

Процессы становления иммунной системы могут замедляться под воз­действием многих факторов, которые в раннем возрасте обусловливают "поздний иммунологический старт" или ведут (в любом возрасте) к ИД. Это воздействие ксенобиотиков, во время закладки органов иммунной сис­темы, внутриутробные инфекции, в особеннсоти, лимфотропными вирусами -(ЦМВ, Вирус Герпеса, Эпштейна-Барра), краснухи, ВИЧ, ятрогенные и экзотелиальные влияния. Иммунный ответ при старении.

По Бернету. Старение - результат потери толерантности к собствен­ным структурам и появления клона ИКР, способныхб реагировать против собственных тканей.

Р.Уолфорд предложил имунодогическую теорию старения, согласно ко­торой процесс старения обусловлен возрастными изменениями ИКК, в ре-зультатет чего снижается способность распознавания "своего" и появля­ются аутоиммунные реакции.

. Процесс старения сопровождается уменьшением массы лимфоидных органов, лимфоидной ткани, атрофия почек, потеря массы тела, дегенера­тивные изменения в коже, волосах, снижение титров антител к изоантиге-нам и появление аутоантител. Иммунологические теории старения.

Первичные причины - Соматичесике мутации. Нарушение деятельности генетического аппарата клетки. Программированное изменение структуры клетки (гипермутации, управляемые генами мутаторами, репрессия струк­турных генов). Накопление ошибок, нарушение механизмов репликации бел" ' ков, ДНК и РНК. ^ Ошибки распознавания на уровне клетка-клетка.

- H2':yinsH:is. вэa.и”l"•\r.c'"c•r?•ия мехшу ^ле"ками 5следстй1>г. иару^ен^я синтеза структур клеточных мембран (гликопротеинов);

- ангигенные модификации и появление чужеродных антигенов;

- образование аутоантител к измененным против генетического, рода структурам и образование аутоантител вследствие появления "запрещенных клонов", реагирующих против нормальных структур.

При старении снижается гомоестатическая функция иммунитета, а именно, со стороны иммунной системы старение проявляется в виде двух основных взаимосвязанных процессов -иммунной недостаточности и ауто-иммунитета. 100^ иммунный ответ

возраст 100% аутоиммунитет

Иммунная недостаточность.

Гуморальный иммунитет: уменьшается уровень вырабатываемых антител и число АОК. Вырабатываемые в старости антитела качественно отличаются это главным образом, низкоавидные антитела 1дМ. Выработка антител lgG и 1дА в первичном и вторичном иммунном ответе существенно не меняется. Вырабатываемые антитела низкой специфичности часто дают перекрестные реакции с родственными антигенами. Снижение гуморального иммунитета в старости характеризуеттся еще и тем, что это наблюдается на фоне повы­шенного общего количества lg и их ускоренного метаболизма.

Уменьшается количество специфических антител и увеличивается ко­личество аутоантител к различным антигенам. Клеточный иммунитет < функциональная активность Т-лф (ЦТЛ, NK).

Факторы неспецифической резистентности.

Количество макрофагов не уменьшается, но страдает их функциональ­ная активность. В фагоцитирующих клетках нарушаются окислительно-восс­тановительные процессы, активность миелопероксидазной системы, играю­щей важную роль в бактерицидном эффекте.

Аутоиммунные реакции.

С возрастом резко возрастает количесвто аутоиммунных реакций, причем увеличение аутоиммунных реакций гуморального и клеточного типов обнаружено к широкому кругу антигенов собственного организма (ДНК, 1д, клеточным ядрам и митохондриям, клеточным мембранам, лимфоцитам, эрит­роцитам, клеткам слизистых, различных органов - поджелудочной железе, печени, почек, сердца, мозгу).

Появление аутоиммунных реакций при старении, а именно, развитие аутоиммунных заболеваний.

Все это ведет к развитию болезней старости. Болезни старости:

- сосудистые заболевания (атеросклероз),

- диабет,

- дегенеративные заболевания соединительной ткани,

- амилоидоз,

- новообразования,

- дистрофические .изменения с последующим уменьшением функции ор-J.~d.Hoa, '•.• - аутоиммунные заболевания.

Пути контроля и восстановления иммунитета при старении. 1) коррекция возникших нарушений, введение недостающих гормонов (соматотропного, тиреотропного, тимозина); пересадка органа от моло­дого донора;