Иммунологическая реактивность и неспецифические факторы защиты

Неспецифические факторы защиты	Иммунная реактивность
Фагоцитоз Комплемент ИНФ и лизоцим Непроницаемость кожных покровов Бактерицидные субстанции тканей (кислотность,лизоцим) Гидролитические ферменты Лизоцим Пропердин	Антитела ГЧНТ ЗЧЗТ Иммунологическая память Иммунологическая толерантность Идиотип-антиидиотип Фагоцитоз Комплемент

В настоящее время в иммунологии известно б форм специфических ре­акций, из которых складывается иммунологическая реактивность:

1) выработка антител,

2) ГЧНТ,

3) ГЧЗТ,

4) иммунологическая память,

5) иммунологическая толерантность.

6) идиотип-антиидиотип. взаимодействие.

Антигены и антитела.

Антиганы - это вещества, несущие признаки генетической чужерод-ности и при введении в организм вызывают развитие специфических имму-нологических реакций (синтез антител, '.реакции клеточного иммунитет?., повышенную чувствительность, иммунологическую толерантность, а также иммунологическую память.

Антигены - это органические вещества микробного, растительного и животного происхождения, химические элементы, простые и сложные, неор­ганические соединения антигенностью не обладают.

Ряд субстанций самостоятельно 'не-вызывают иммунный ответ, но при­обретают эту способность будучи конъю^ированнымис высокомолекулярными белковыми носителями - неполные антигены (гаптены). Антигенами являют­ся бактерии, грибы, вирусы, микробные токсины и т.д. Бактериальные и вирусные корпускулы, клетки животных организмов-представляют сложные в химическом отношении образования. ' Например, в.^составе стрептококка •гр.А выявлено 7 антигенов.

Иммунный отЕет инд^.-цируют только полкь._ антигены. Полные антигены могут иметь в своем составе 2 и > однозначные детерминантные группи­ровки и являются 2-х валентными и поливалентными. Гаптены имеют лишь одну детерминантную группировку, т.е. являются одновалентными.

Классификация антигенов. 1

Антигенность веществ и видовые особенности реципиента. Антигенность веществ, помимо их физи-ко-химических свойств обус­ловлена и другими факторами. В частности, .-она зависит от видовых и ин­дивидуальных особенностей реципиента.

1. Сила антигена пропорциональна доле иммунокомпетентных клеток в лимфоидной ткани реципиента, 'способных "реагировать на данный антиген. Чем меньше клеток, реактивных.. к .данноку' антигену, тем он слабее..

2.Антигенность веществ ^зависит ..от видовой принадлежности живот­ных: чем дальше в филогенетическом отношении отстоят животные, тем бо­лее чужеродными друг для друга являются их.ткан.и,.. и тем более они ан-тигеннее.

3. Белки, выполняющие одинаковые функции в организме разных живот­ных, обладают относительно низкой степенью антигенности (гак, гемогло­бин млекопитающих обычно не вызывает образования антител у человека).

Химическая природа антигенов.

Антигенами являются органические вещестэа различного происхожде­ния. По химической природе антигены - белки, полисахариды, липиды, и их соединения. Вещества с более сложной химической структурой обладают

более высокой антигенностью. ' Наиболее выраженными антигеннными свойс­твами обладают белки. Одно и то же химическое вещество может быть вы-сокоантигенным для одних видов животных и не антигенным для других. Например,- стрептококк 1 типа вызывает синтез антител у мышей, кошек, собак, человека, но не вызывает образование антител у крыс, морских свинок, кроликоз. - ~>

Свойства антигенов. Генетическая чужеродность.

Каждому организму присуха генетическая спс-цифичьость и стабиль­ность физико-химического строения.

первым условием антигенности вещества является его чужеродность в генетическом отношении. Вещество обладает антигенными свойствами для данного животного в том случае, если оно генетически чужеродно для его лимфоидной системы. Степень чужеродности является важным факторе.: им-муногенности анти.гена. Вещества, близкие в химическом отношении собс­твенным антителам слабо антигенны или же не антигенны вовсе. Например НЬ и инсулин разных видов животных слабо актигенны в виду сходства их химической структуры. Рассказать о чужеродности экбарьерных антигена.

Забарьерные антигены. Классификация антигенов (по признаку генетической чужеродности)

1—^••^• " - ! 1 Тип антигенов 1 • ! \-—	1 -1 1 Примеры 1 1 1	^ Роль в развитии 1 цитол. процесса 1
• 1 1.Аутоантигены 1	1—1 1 Органо-специфические анти- 1 1 гены (.щитовидная железа, 1 1 хрусталик) 1	—1 Аутоиммунные 1 болезни (тирео- f идит) 1
1— 1 2.ИДИОТИПЫ 1 1 1	1—! 1 Иммуноглобулин - специфи- 1 1 ческие антигены антител, 1 1 синтезированных данным 1 1 клоном 1	; i i Регуляция синтеза 1 антител [ 1 ' 1 1 .1
1 З.Аллоантигены 1 (изоантигены) 1	\— 1 Антигены гистосовмести- 1 1 мости, группы крови 1 1—'-—	—1 1 Реакции трансплан- 1 1 тационного иммуни- ( 1 тета, гемолитичес- 1 { кая болезнь ново- 1 1 рожденных 1
1 4. Эндогенные 1 ксеногенные 1 антигены 1 1	\ Почечные и сердечные з-н-1 тигены, перекрестно реаги-1 рующие с антигенами В-ге-1 молитические стрептококки 1	h-—1 1 Роль а патогенезе 1 1 аутоиммунных за- 1 1 болеваний (гломе- 1 [ рулонефрит, кол- i 1 лагеназы) 1
1— 1 5-Антигены	\— 1 Микробы, пища, пыльца,	\—1 1 Инфекционные и [

1 различного 1 1 происхождения 1 l • l

1 пыль, лекарства и др. 1 i • i

1 аллергические 1 заболевания i

Макромолекулярность

Антигены - высокомолекулярные соединения. Белковые вещества про­являют антигенные свойства при мм выше 10 000 и по мере увеличения мм антигенность их повышается.

В прямой зависимости от мм находится его валентность. Валентность антигена - это количество детерминант на молеукуле антигена или, точ­нее, число молекул антител, которые могут с ней соединиться. Антиген­ность веществ зависти от сложности их молекул и количества детерминант.

Например, растворимые белки сыворотки крови в мономерной форме слабо антигенны или вовсе не антигенны.

Растворимые антигены вызывают менее интенсивный иммунный ответ, чем аггрессивные. В порядке исключения известны антигены с небольшой мм и обладающие антигенностью (при мм - 2 000 - 4 000). Низкомолеку­лярные антигены: вазопрессин - 1 000 мм ангиотензин - 1 000 мм глюкагон - 3 500 мм АКТГ - 3 900 mm инсулин - 6 000 MM гаптогллобин - 9 000 мм.

Специфичность антигенов

Определяется химическим составом и структурными особенностями их молекул.

Специфичность антигенов - это способность индуцировать синтез ан­тител, комплементарных к данному антигену, более активно взаимодейс­твующих с данным антигеном по сравнению с родственными.

Виды специфичности антигенов:

1) видовая (у животных данного вида);

2) групповая специфичность (среди животных одного и того же вида имеются группы, отличающиеся специфическими антигенами. Например, изо-антигены эритроцитов, HLA-системы, групповые антигены микробов. Так сальмонеллы по общим соматическим О-антигенам объединяются в серологи­ческие группы.

3) органная специфичность (ткани каждого органа имеют имеют спе­цифическую химическую структуру, поэтому при иммунизации ими, они ин­дуцируют синтез специфических антител (они выявлены в легких, почках, щитовидной железе, нервной ткани);

4) тканевая специфичность ткани, хрусталика (антигены образуются только в данном виде тканей);

5) Органоидная специфичность (органоиды клеток имеют специфичес­кие антигены);

6) дифференцированные антигены - новые антигены, которые появля­ются на ЦПМ клетки в процессе их морфологической дифференцировки. По таким антигенам дифференцируют субпопуляции лимфоцитов.

Строение антигена

В структурном отношении антиген состоит из 2-ух частей - высоко­молекулярного носителя и низкомолекулярной детерминантной группировки.

Носителем является белок или полисахарид (к одному носителю мо­гут присоединяться несколько антител),а детерминантами специфичности -различные простые соединения, кислотные радикалы, дипептиды, концевые моносахариды.

Детерминантные группы - это структуры молекул биополимеров, рас­познающиеся рецепторными зонами антител и ИКК. Их называют также эпи-топами - это небольшая часть молекулы антигена, которая непосредствен­но соединяется с антителом. Количество эпитопов на носителе может быть различно.

Роль носителя состоит в стабилизации стереохимической структуры детерминанта в положении наиболее выгодном для соединения с рецептор- ' ной группой антитела.

Тимусзависимые и тимуснезависимые антигены.

Тимусзависимые антигены - это антигены, индуцирующие гуморальный1 иммунный ответ с участием Т-лимфоцитов, кооперативное взаимодействие Т- и В-клеток. К ним относят: неполилизированные сывороточные белки, их комплексы с гаптенами, бараньи эритроциты и др.

Антигенные детерминанты. (эпитопы) в формировании антигенных свойств важная роль принадлежит концевым группировкам - -СООН, -ОН, -S03H. •

Антигенность определяет также жесткость структуры молекулы, обус­ловленная электростатическим притяжением отрицательных и положительных зарядов разных групп. .

Тимуснезависимые антигены - это антигены , ответ на которые фор­мируется без участия Т-клеток и его можно получить у бестимусных жи­вотных. Это высокополилимезированные белки и высокополимерные полиса-хариды: пневмококковый полисахарид, декстран, ЛПС, синтез полимер-по-ливинил-пирролидон. Эти антигенны способны индуцировать поликлональную активацию В-клеток, а также активировать СЗ-Коли альтерн. путем.

Локализация и изменения антигенов в тканях.

В организм антигены могут поступать через межклеточные пространс­тва слизистые, через поврежденный эпителий.

Персистенция антигенов - белковые антигены постепенно уменьшаясь в количестве, сохраняются в крови в течение 2-3 недель, в тканях и внутренних органах - от нескольких месяцев до 2-3 лет. Сохранность ан­тигенов в организме зависит от его мм, действующих на него ферментов, состояние макроорганизма. Персистенция антигенов в течение длительного времени обусловлена соединением их в тканях с веществами, имеющими пе­риод полужизни несколько сот дней (коллаген соединительной ткани).

Локализация антигенов в/в введение в легкие, затем в сердце и разносится по всему организму, больше всего его накапливается в пече­ние, почках, костном мозге, т.к. здесь больше макрофагов. При п/кож. введении - в лимфатических узлах. В удалении антигенов из организма выделяют 3 фазы:

• 1-я -растворимые антигены '-(белки) распределяются между сое. и межтканевым пространством - выр-ние антител - ИК - поглощение мф.

Корпускулярные антигены в ткани не диффунидируют, а поглощаются фагоцитами.

- 2-я - катаболизм антигенов продолжается несколько дней, это за­висти от ферм. систем организма хозяина. 3-я - иммунная элиминация (а/т-ИК, фагоцитоз ИК).

Электрофоретическое разделение белков - белки сыворотки крови разделяются на 3 фракции глобулинов - X, , и -глобулины, альбумины.

Антитела - это - глобулины, способные специфически соединяться с антигеном.

К 1д относят белки животного происхождения, обладающие актив­ностью антител, а также иммуноглобулиновые рецепторы лимфоцитов и бел­ки, сходные с антителами по химической структуре и антигенной специ­фичности - миеломные белки, белки Бенс Джонса и субъединицы 1д.

Биологические функции антител - направлены на элиминацию чужерод­ного антигена из организма;

- распознают и связывают антиген;

-представляют его мф и лф;

- обусловливают повреждение тканевых бф (тучных клеток);

- лизируют клетки, содержащие чужеродные субстанции;

- опсонирующее влияние;

- активирует систему комплемента.

Для понимания биологического действия этих белков необходимы сле­дующие понятия:

- специфичность антител - способность 1д реагировать только с оп­ределенными антигеном. - валентность - это количество антидетерминант в молекуле антите

ла; как правило онибивалентны, хотя существуют 5- и 10-валентные ан­титела.

- аффинность - прочность связи между детерминантами антигена и антидерминантами антитела.

- авидность характеризует прочность связи антигена с антителом в реакции антиген-антитело (определяется аффиннитетом и валентностью антигена).

Домены имеют одинаковые последовательности аминокислот. В состав 1д входит 18 аминокислот. 1д составляют 15-20^ белков плазмы.

Гетерогенность иммуноглобулинов. Кроме различных классов и подклассов 1д различают изо-, алло- и идиотипы. .

Изотипы - структуры, встречающиеся в норме у всех индивидуумов одного вида.

Тяжелые цепи 1д разделены на 5 классов (,,,,), а легкие на 2 типа ( и ) в соответствии с определенными антигенными особенностями. Эти антигенные детерминанты получили название изотипических, для каж- -у до цепи они одинаковы у всех представителей данного вида.

Структурное разнообразие антител определяется последовательностя­ми аминокислот. В зависимости от строения константных областей тяжелых цепей (Fc) разделены на 5 классов (1дА, 1дМ, lgG, lgD, lge).

lgG - составляют основную массу антител& lgGI,G2,G3 - мм - 150кД, обеспечивает защиту от микроорганизмов и

токсинов .

GH - активирует С1-С9 класс, путем проникают через плаценту. 1дМ - макроглобулин, пентамид, мм-950к, синтезируется на ранних стадиях иммунного ответа, эффективно агглютинирует антигены; 1дА - основной иммуноглобулин слизистых секретов. Обеспечивает ' йащиту слизистых оболочек от инфекции. lgD - большая часть связана с поверхностной мембраной лимфоцитов, резко увеличивается при беремености, миеломной болезни.

Антигенные свойства 1д. По строению тяжелых цепей (Fc-фрагмент) 1д разделяются (их Fc

Н-цепей)- ,,,,) lgM - цепь (Р-цепь)-1дА - цепь lgG - цепь • 1дЕ - цепь lgD - цепь.

Легкие цепи представлены и формами, поскольку легкие цепи в каж­дой молекуле идентичны, 1д содержат либо , либо (но никогда оба типа

цепей). Кроме различных lg-IgGk, lgG, lgMk, lgM классов и подклассов lg

различают изо-, алло- и идиотипы. Изотипы иммуноглобулинов - это структуры классовоспецифические и

типоспецифические антигенные детерминанты, имеющиеся у всех особей да

ного вида. Они локализованы на постоянных участках Н-цепей и специфич­ны для Н-цепей данного класса и L-цепей данного типа (k и ). Аллотипы - аллотипические детерминанты, имеющиеся у одних особ

данного вида и отсутствуют у других. Локализованы в постоянной области Н и L-цепей. Находятся под генетическим контролем, поэтому обнаружива­ются не у всех особей.

Идиотипы -

Т-клеточный имунитет.

Дифференцировка и функционирование Т-клеток (лимфоцитов).

Клетки иммунной системы включают в себя лимфоциты, мон/макрофаги, гранулоциты. Они различаются морфологически, биохимически и функцио­нально. ОБщее их свойство- обеспечение иммунитета. Все они происходят из ПСК. Зрелые лимфоциты состоят из 2-х больших популяций: тимусзави-симые (Т-лимфоциты), дифференцирующиеся в тимусе; тимуснезависим

(В-лимфоциты), дифференцирующиеся в бурсе (у человека, возможно, в костном мозге, АкЛТ).

Среди клеточных элементов иммунной системы лидерство как по коли­чественным, так и по функциональным параметрам принадлежит Т-лимфоци-там, количество которых составляет в периферической крови от 60 до 80% общей численности лимфоидных клеток. Зрелые Т-лимфоциты диаметром око­ло 6,5 мкм, ядро плотное, интенсивно окрашенное, занимает всю клетку, эксцентрически располагается почти отсутствующая цитоплазма. Исследо­вание в сканирующем микроскопе показало, что Т-лимфоциты имеют почти гладкую поверхность, lg-рецепторов на их поверхности в 100-1 000 раз меньше чем на В-лимфоцитах. В-клетки больших размеров до 8.5 мкм, ядро менее интенсивно окрашено, не содержит ядрышка, цитоплазма больших размеров, базофильна. В-лимфоциты имеют отростчатую поверхность за счет большой плотности lg-рецепторов.

Функционально Т-лимфоциты определяют практически полный спектр клеточных реакций иммунитета, эффекторную функцию, включая реакции ги­перчувствительности замедленного типа, реакции противоопухолевого и тарнсплантационного иммунитета, принимают участие в регуляции функцио­нальной активности кроветворных стволовых клеток, В-лф Это клетки, которые осуществляют рецепцию антигена и запуск имун

ного ответа.

Функции Т-лимфоцитов. Кроме 1)эффекторной функции Т-лимфоциты вы­полняют 2)иммунорегуляторную функцию.

3) взаимодействие с макрофагами (АПК) - распознавание антигена и запуск имунного ответа.

4) продукция цитокинов, регулирующих не только межсистемные взаи­модействия, но и многие жизненно важные процессы в организме (например Т-лимфоциты через продукцию ИЛ-3 воздействуют на самые ранние процессы гемопоэза ).

Одной из особенностей Т-лимфоцитов явяляется их гетерогенность: Среди Т-клеток выделяют:

регуляторы Тх/Тс; Тиндукторы (Тинд,ТЬ1,ТЬ2); Т-цитотоксические. Т-эффекторы ГЗТ.

Т-дифференцирующие (Т-амплифайеры) и др.

Т-индукторы - клетки, сходные по многим характеристикам (морфоло­гическим, функциональным) с Тхелперами, но активирующие другие типы клеток, в частности Т-супрессоры.

Т-клетки замедленной гиперчувствительности - эти клетки обеспечи­вают приток макрофагов в локальные участки, например, на коже, слизис­тых, где развивается клеточная иммунная реакция по типу ГЧЗТ (туберку­линовая проба и т.д.).

Т-клеточный рецептор для антигена TCR

В отличие от антигенраспознающих рецепторов В-лимфоциты (молекулы мембранных 1д) Т-лимфоциты имеют специфический рецептор для антигена -TCR. По строению молекулы TCR оказались близкими молекулам 1д и МНС. Tx(CD4) Те (CDS)

В состав рецептора TCR входит:

антигенрасопзнающий рецептор и молекула CD3 в комплексе с молеку­лой ГКГ 1 и II класса. Молекула CD3, связанная с TCR, вероятно, осу­ществляет передачу сигнала от TCR к внутриклеточным эффекторным систе­мам .

Онтогенез Т-лимфоцитов.

В костном мозге на пре-Т появляется самый ранний маркер Т-лимфо­цитов - CD7+. Ранние предшественники мигрируют из костного мозга в ти-мус, где происходит их размножение, созревание, образование зрелых Т-лимфоцитов, оттуда миграция в кровь, заселение периферических орга­нов .

В тимус пре-Т поступают из сосудов, расположенных между корковым и мозговым веществом, где они первоначально взаимодействуют с дендрит­ными клетками и макрофагами, а затем после миграции в субкорт, слой -с эпителиальными клетками-"няньками", после чего начинается их актив­ная пролиферация.

Дифференцировка (онтогенез) Т-лимфоцитов. СЛК HLA-DR+ С038+-рец. актив Тлф .появляется

на пре Тимоцитов СЛК HLA-DR+ CD38+

CD7+ -рец. к mfc lgM - самый

пре-Т HLA-DR+ ранний маркер Тлф CD38+ сохраняется постоянно CD7+

CDIO+ CDIO -рец. ранних предшествен. TdT+- Т и В-лф, исчезает при

их созревании

TdT+- (термин, дезоксинуклеотидия трансфераза)

- фермент является маркером пре-тимоцитов. необходим для всраивания дополнительных нуклеотидных последовательностей в ДНКклет-ки, тем самым увеличивая стуктурное разнообразие рецепторов.

TdT+ экспресс, тимоцитов явля-ся предшеств. кортикальных тимоци­тов, менее зрелые созревают только в тимусе. TdT- предшественники модулярных, более зрелые, могут созревать

тимусе, так и вне его.

субкапсул HLA-DR- CD2+ - рец к ЭБ (ранние) тимиоц CD38+- CD5+ - рец. зрелых тимоцито

CD7+ + появл.на ранних сроках TdT+ CD8+ - рец. Те, ЦТЛ

I J -

Кортик. CD7+ CDI+ - рец к эндотелию вену

тимоцит CD5+ + тимуса необходим для CD2+ CD4+/CD8+ проникновения тимоцитов км происх

в тимус

CD3+ - рец. часть а/г мол. маркер рец. общ. маркер Тлф зр. Тлф

ТИМУС

медул CD4+ CD8+(CD4-) CD4/CD8 2:1 тимоцит CD8-CD2+ С04-рец Тх/инд CD3+ CD5+ CD7+ CD38+

ЛИМФОУЗЛЫ, СЕЛЕЗЕНКА

Тх/и CD2+ Тинд/супр Thi Th2 ЦТЛ Тсупр CD5+ CD4+ CD4+ CD4+ CD8+ CD8+ CD7+ CD45-RA+ CD44+ CD28+ CD28+ CDIIb CD3+ CD45+ FcIgGI

TCR-I TCR-2 На заключительном этапе происходит пере­стройка генов NCR /

CD4- - продуктивная у малой части CD8+ CD8+ CD4+ CD8 клеток - начало NK

NK МНС11 МНС1 (Тх) (Ts) - непродуктивная, нефункционир. гены

NCR /

продуктивная перестройка генов и TCR с появлением мол. CD3 и рец МНС1 на мембране - CD8

CD3

TCR CD4 CD38+ CD2 Все Тх на активир. Тлф HLA-DR+ CD5 Тлф Те появляются CD25+ (к ИЛ-2) CD7 CD8 CD71+ (к трансферрину)

В процессе созревания тимоцитов, их взаимодействие с эпителиаль­ными клетками тимуса (клетки-"няньки") они учатся распознавать анти­ген, экспрессир. антигенраспоэнающий рецептор - позитивная селекция {У/о клеток).

"Негативная селекция"- (95%) - клетки, которые не научились рас­познавать антиген, они имеют рецепторы к аутоантигенам. На дифференци-ровку (созревание) клеток в тимусе влияют гуморальные факторы тимуса и стромы. Гуморальные факторы тимуса: тимозин, тимопоэтин, тимический гормональный фактор, тимостимулин, сывороточный тимический фактор, ИЛ-3. Стромальные факторы: в медуллярной зоне тимуса имеются макрофа­ги, дендритные клетки тимуса.

Тх/инд - (CD4+,CD29+) - Тхелп включают В-лимфоциты в развитие, оьбеспечивая накопление антител.

Тиндукторы - это клетки, сходные с Тх, но актитвирующие другие клетки.

Тх/инд (CD4+ Thi (CD44+ ИЛ-2 CD29+) CD45+) INF

Тинд/суп (CD4+ Th2 (CD28+) ИЛ-2,ИЛ-4,ИЛ-5, CD45+ RA) ИЛ-6, ИЛ-10.

ЦТЛ (CD8+ CD28+)

Тсуп (CDIIb+ FcigGI Тсупр. оказывают негативное влияние на CD8+) ис, тормозят выработку антител, ЦТР дей­ствуют как специфически, так и неспецифи

чески.

Характеристика субпопуляций Т-лимфоцитов. Т-х/инд включают В-лимфоциты в пролиферацию, выработка антител. Фенотип, характеристика: CD2, CD3< CD4 - TCR(II). ТГЗТ - с признаками Тх, невыполняющие РГЧЗТ. Тинд/супр - угнетает специфически и неспецифически иммунную реак­цию. Фенотипическая характеристика: CD2, CD3, CD8 TCR(I). Тх/Тс=2:1

Тцтл - киллерная функция.

Маркеры Т-лимфоцитов.

Маркеры - поверхностные структуры (или внутриклеточные), характе­ризующие как отдельные типы лимфоцитов, так и определенные этапы их развития. Варианты маркеров:

1) поверхностные антигены, в т.ч. дифференцировочные, появляющиеся и исчезающие в зависимости от стадии развития клетки или сохраняющиес

на всех стадиях клеточного цикла;

2) поверхностные рецепторы ( распознающие структуры), с помощью которых клетки узнают антиген и воспринимают другие стимулы, необхо­димые для их жизнедеятельности.

Важнейшими маркерами Т-лимфоцитов служат рецепторы, которые отли­чаются по строению, функциональному назначению и разделены на 3 группы

1)антигенраспознающие рецепторы на Тлф - (TCP.), на Влф - рец.Тд

природы; позволяют специфически распознавать антиген;

2) рецепторы для иммунологически значимых продуктов иммунной сис­темы (рец. к Fclg,CI-C9, лимфокинов цк и др.) - необходимы для реали­зации различных функций иммунной системы;

3) рецепторы для продуктов неиммунного происхождения (гормонов, нейропептидов и др.), рецепторы адгезии.

Методы идентификации Т-клеток.

Для выделения Т-лимфоцитов из пула клеток крови или других тканей используют различные приемы:

1) РОК

2) МКА

3 ) цитофлюорометрия

4) по рец. к Fc lg-на Тх-Fc lgM; -Т на Те-Fc lgG; -Т

Патология в системе Т-клеточного иммунитета.

- врожденная недостаточность Т-лимфоцитов (первичный ИД - ТКИН, синдром Ди-Джорджа, синдром атаксии-телеангиоэктазии и др);

- инфицирование Т-клеток вирусом ВИЧ, острого лимфолейкоза взрос­лых ;

- Т-клеточные иммунопролиферативные заболевания (варианты острого лимфолейкоза, Т-клеточные лимфомы и Др.)-

- врожденные и приобретенные дефекты Т-клеточного антигенраспоз-нающего рецепторного комплекса или его отдельных субъединиц, адгезив-ных молекул, дефектность механизмов "обучения" Т-лф в тимусе ( блок позитивной и/или негативной селекции тимических лимфоцитов) ;

- нарушение соотношения регул. Т-лимфоцитов (CD4 и 008), субпопу­ляций с превышением функции хелперно-индуцирующих клеток - аутоиммун-ная и аллергическая направленность или супрессорно-ЦТК-иммунодефицит-ная направленность иммунопатологии;

- приобретенные тимусзависимые ИДС (удаление тимуса, поражение Т-клеток физическими, фармакологическими и другими методами, опухоли, нарушение питания, инфекции, возрастные изменения и др.);

- преактивация Т-лимфоцитов in vivo (факторы микроорганизмов, ау-тоантитела против структур Т-клеток, фармакологические средства и др.) с развитием аутоиммунных процессов, повышенной продукцией ЦК, актив, мф - усиление воспалительных, деструктивных процессов).

CD3 CD4+ актив. Т-лф TCR Тх CD38+ CD2 Тлф HLA-DR+ CD7 Те CD25+ (к ИЛ-2) CD5 CD8+ CD71+ (к трансферину)

Соотв. клетки

(+) экспрессия маркера, активация клетки

фенотип - поверхностная характеристика клетки. Напр. - CD2, CD4, CD3.

Иммунорег. (Тх, Те)

Индукц. иммунного ответа (взаимод. с мф ААПК) Прод. ЦК Эффекторная.

Костный мозг Тимус (корт. слой) (мозг. слой) CD7+ CD7+ CD2 CDIO+ CD2+ CD3 претимоцит CD5+ CD7 CD3 CD4+/CD8+ CD5 CD4+ CD8+

CD8- CD4- CD4/CD8=2:1 селезнка

лимф. Ти/х Ти/с Thi Th2 CD4+ CD4+ CD4+ CD4 CD29+ CD45+ CD44+ CD28+

CD45+

Периферические органы (селезенка, лимфоузлы) СПК-ЛСК-пре-пре-В пре-В незрелые В-кл зрелые В-кл актив. В-кл плазмо

CD23+

CDIO+ 1дМ 1дМ CD25+ lgM,G

CD71+ A,E,D антигеннезависимая антигензависимая дифференцировка дифференцировка

Дифференцировка (онтогенез) Т-лимфоцитов

костный тимус периферические органы мозг cortex medulla (селезенка, лимфоузлы)

CD7+ CD7 CD4+ CD8+-CD7+ CDI+ CDIO- CD2

CDIO+ CD2+ CD3 Ти/х Ти/с Thi Th2 Ts ЦТЛ CD5+ CD5 (CD4+ (CD4+ (CD4+ (CD4 (CD8+ (CD8+ CD3+- CD29+) CD-45+- CD44+ CD28+) CDIId+ CD28

CD4+/CD8+ CD4+ CD8+ RA) CD45+) FcIgGI)

CD8- CD4-CD4/CD8

CD7 - рец.к FcigM (2:1)- самый ранний маркер сохраняется на всех стадиях дифференцировки. CD2 - рецептор к ЭБ.

CDIO - рецептор ранних претимоцитов, исчезает при их созревании. CD3 - маркер зрелых Т-лимфоцитов CD5 - маркер зрелых тимоцитов. CD4 - рецептор Тинд/хелп. CD8 - Те, ЦТЛ CDI - маркер корт. тимоцитов.

1) пре-В (появляются цитоплазматические М-цепи 1дМ) но легкие це­пи отсутствуют.

2) незрелые В-клетки (начинают экспрессироваться легкие цепи и образуются рецепторы в виде 1дМ, встроенных в ЦПМ).

3) зрелые В-клетки (происходит ориентация клеток на синтез анти­тел определенного класса, 0ни\несут несут либо поверхностные1дМ, либо 1дМ в комплексе с 1дА или lgG. Экспрессия поверхностного lgD - клетка готова к антигенной стимуляции).

4) активированные В-клетки (после стимуляции a/r RIgD утрачивает­ся.. и у всех клеток памяти не обн-ся). 5) плазмоцит (поверхностный 1д утрачиваается полностью).

Плазматические клетки.

Предполагается, что для превращения В-клетки в плазматическую . клетку, секретирующую lg требуется три сигнала: сигнал активации (ан­тиген, ЛПС, анти-lg, ИЛ-4); сигнал пролифепации (ИЛ-5) и сигнал диффе-ренцировки (ИЛ-6). Трехсигнальная схема формирования АОК.

Плазматические клетки ("фабрика антител") в нормальных условиях их почти нет в кровотоке. Основные зоны их локализации - мозговые тяжи лимфатических узлов, красная пульпа селезенки, лимфоидные образования в слизистых оболочках ЖКТ, респ. тракта. У плазматических клеток в от­личие от В-клеток хорошо развит секреторный аппарат, что позволяет им синтезировать и секретировать несколько тысяч молекул lg в секунду. Такая продуктивность сочетается с короткой продолжительностью жизни: плазматические клетки существуют в среднем 2-3 дня - это короткоживу-щие клетки. Следует отметить, что каждый лимфоцит запрограммирован ге­нетически синтезировать только один вид антител, представленных рецеп­торами для антигена на поверхностной мембране лимфоцита. Присоединение антигена к рецепторам активирует лимфоцит к пролиферации и дифференци-ровке, в результате чего возникает клон плазматических клеток, синте­зирующих антиела к данному антигену. Регуляция антителообразования.

Иммунный ответ протекает в три этапа: латентная фаза, пик, сниже­ние. В латентной фазе антитела обнаружить еще невозможно, она характе­ризуется наличием в крови свободных антигенов. Все синтезируемые анти­тела связываются, обр-ют ИК, которые элиминируются из организма, ла­тентная фаза длится около недели.

латентная пик при первичном иммунном ответе фаза снижение ' вырабатывается 1дМ

Вторичный иммунный ответ при повторном контакте с антигеном. Им­мунный ответ развивается быстрее. Латентная фаза более короткая, ин­тенсивный синтез антител, причем их высокий уровен обновляется и через несколько месяцев. Появляются клетки памяти. Клетки памяти. .-

Иммунологическая память - это способность лимфоидных клеток сох­ранять информацию об антигене и отвечать усиленной и ускоренной реак­цией на повторную встречу с гомологичным антигеном.

При активации раз.множения В-клеток под действием антигена и при помощи Т-клеток, часть клеток клона превращается в малые лимфоциты и не дифференцируется в плазматические клетки - это клетки памяти. При повторном введении антигена^ (при участии Т-лимфоцитов) они обеспечива­ют быстрый синтез большого количества антител. Клетки памяти обладают рядом специфических свойств - этодолгоживущая популяция лимфоцитов, отличаются по темпам размножения, обладают боыпой чувствительностью к гомологичному антигену, большой резистентностью к ионизирующему излу­чению.

В-клетки памяти рециркулируют, имеют большую чем девственные В-клетки, плотность рецепторов 1д на поверхности, что обеспечивает им возможность реагировать на малые дозы антигенов.

Патология в системе В-лифоцитов.

1. Врожденная недостаточность В-лимфоцитов (синдром Брутона, се-лект. дефицит 1дА, гипогаммаглобулинемия и ДР.).

2. Злокачественная трансформация и неконтролируемая пролиферация. В-клеток с возникновением лейкозов, лимфом, миеломатозов(пролифераЦия клона плазматических клеток в костном мозге, секреция моноклональных 1д). Макроглобулинемия Вальдекстрема (секреция промежуточными лимфо-плазмоцитарными клетками 1дК - макроглобулин Вальдекстрема)

3. Инфицирование В-клеток (вирус Эпштейна-Барра, при инф. мон. СПИД). . .... •

4. Активация В-лимфоцитов (селективная-органоспецифические ауто-иммунные заболевания или системная-системные аутоиммунные заболевания)

5. Активация lgE 'синтезирующих клонов В-лимфоцитов (аллергические заболевания). 6. Вторичные иммунодефициты гуморального звена.

Антигенпредставляющие клетки

Основные этапы развития , фенотипические характеристики, свойства АПК. Современные методы выявления.

В натсоящее время сформировано представление об основных клеточ-ныхэлементах иммунной системы. Наряду с ее главными структурными еди­ницами (Т-, В-лимфоцитами,МК) большое значение имеют вспомогателныс клетки. Эти клетки отличаются от лимфоцитов как по морфологическим, так и по функциональным свойствам. По классификации ВОЗ (1972) эти клетки объединены в мононуклеарную фагоцитарную систему. В нее входят клетки костномозгового происхождения, обладающие подвижностью, способ­ные активно фагоцитировать и прилипать к стеклу. Подвижность , фагоци­тоз, адгезия.

• • Мон/мф образуют МФС, включающую циркулирующие моноциты и макрофа­ги, локализующиеся в различных тканях. Морфология: компактное ядро ок * ' • ' ' ...,.•"•''• i •”*"."' • '••' ""''•'

^ руглой формы (в отличие от гранулолцитарных фагоцитов, имеющих поли-^ морфноядерную структуру). Клетки содержат ряд ферментов типа кислых гидролаз, пероксидазы и др, находящихся в лизосомах, с которыми связа­на функция внутриклеточного разрушения фагоцитарных микроорганизмов. Наличие в ЦК фермента неспецифической эстеразы является признаком, от­личающим мон/мф клетки от лимфоцитов. По размерам они крупнее лф (в Д - 10-18 мкм). У человека моноциты составляют 5-10^ среди лейкоцитов периферической крови. .

".- '-^Развитие моноцитов : •""•• - '" К.М.'^'"^"-'" "• кровь . ткань

миелоидная монобласт промоноцит моноцит макрофаг многоядерная ствол, клетка гигантская

клетка ПСК миелобоаст промиелоцит миелоцит Тр '

Миелоидная стволовая клетка - отвечает на ростовые факторы типа ГМ-КСФ (колониестимулирующий фактор для тран. и мон.), а также ИЛ-3.

Онтогенез фагоцитов К.М. кровь ткань

миелоидная ск Fc

ПСК ' тканевые

макрофаги ИЛ-3 монобласт промоноцит моноцит ИЛ-1

МРФ ФИМ ЛХВ гигантские ГМКСФ •"• многоядерные

клетки миелобласт миелоцит Гр

ФИМ - фактор, индуцирующий монопоэз. ЛХВ - лейкоцитарный хемотакисческий фактор. МРФ - макрофагальный ростовой фактор.

Макрофаги из костного мозга поступают в кровь - моноциты, которые остаются в циркуляции около суток, а затем мигрируют в ткани, образуя тканевые макрофаги. Фагоцитарная способность тканевых макрофагов свя­зана с функцией данного органа или ткани. Так, альвеолярные макрофаги активно фагоцитируют, свободно располагаясь в полости альвеол; лизоте-лиальные клетки - фагоцитируют лишь при раздражении серозных полос-

тей, клетки РЭС тимуса фагоцитируют только лимфоциты, остеокласты -только элементы костной ткани и т.д. К МФС относятся многоядерные ги-гиантские клетки, которые образуются в результате слияния момонуклеар-ных фагоцитов. Эти клетки обычно обнаруживают в очагах воспаления. По­добно фагоцитам они могут фагоцитировать эритроциты, поглощать и уби­вать микроорганизмы, продуцировать в результате дыхательного взрыва 02-, экспрессировать мембранную la-моле^улу, вырабатывать гидролити­ческие ферменты. Уровень многоядерных гигантских клеток изменяется при различных патологических состояниях, в частности, у больных СПИДом, число их значительно возрастает в ЦНС.

Процесс трансформации моноцитов в макрофаги сопровождается морфо­логическими, биохимическими и функциональными изменениями. Они увели­чиваются в размерах, усложняется организация внутриклеточных органелл; увеличивается количество лизосомальных ферментов. Как и нейтрофилы, макрофаги не возвращаются в циркуляцию, а элиминируются через слизис­тые оболочки кишок, верхние дыхательные пути.

Тканевые макрофаги Ткань Клетки Костный мозг Промоноциты, моноциты Печень Купферовские клетки (мф синусов) Легкое Альвеолярные марофаги (подвижные) Селезенка Макрофаги селезенки (свободные,

подвижные и фиксированные в тканях) Лимфоузлы Макрофаги лимфоузлов свободные и

фиксированные в тканях Костная ткань Остеокласты Нервная ткань Микроглия Соединительная ткань Гистиоциты Перитонеальная полость Подвижные макрофаги перитонеального

экссудата Кровь Моноциты Воспалительный очаг Эпителиоидные клетки

Основными биологическими функциями макрофагов являются: фагоцитоз (поглощение и переваривание чужеродных корпускулярных частиц); скреция биологически активных веществ; презентация (подача, представление) ан­тигенного материала Т- и В-лф; а также участие в индукции воспаления,' в цитотоксическом противоопухолевом иммунитете, в процессах регенера­ции и инволюции, в межклеточных взаимодействиях, в гуморальном и кле­точном иммунитете.

Макрофаги могут находиться в спокойном или активированном состоя­нии. Активаторами макрофагов являются компоненты комплемента, антиге­ны, 1д, ИК, лимфокины, бактериальные корпускулы многих видов бактерий и других микробов, эндотоксины.

Активированные макрофаги отличаются от неактивироыванных по мор­фологическим признакам и функциональным свойствам. Активированные мак­рофаги имеют большие размеры, возрастает их способность к распластыва-нию (адгезии), фагоцитозу, деградации захваченных частиц. Они более ак

тивно синтезируют и секретируют лизосомальные ферменты, монокины, бо­лее активно экспрессируют различные рецепторы и la-белки (аг.ГКГИкл.)

Макрофаги прилипают к стеклу и пластику (адгезия), особенностью их является, что в результате адгезии они активируются. Клеточное при­липание и распластывание -. важнейшие свойства, необходимые для фаго­цитоза, межклеточной кооперации, экстравазации и других свойств мон. фагоцитов. Адгезия осуществляется через специализированные структуры -адгезины. Фермент протеинкиназа С также стимулирует адгезию. Макрофаги синтезируют и секретируют большое количество биолоигчески активных ве­ществ (секреция). Среди них 1)гидролиитические ферменты (кислые гидро­лазы, лизосомальные гидролазы, лизоцим, коллагеназа, эластаза, актива­тор плазминогена);

2) ингибиторы ферментов ( 2-макроглобулин, инигибто-ры плазминогена и др.);

3) продукты окисления арахидоновой кислоты (ПГЕ2, El, FI и F2, тромбоксан);

4) компоненты комплемента (С1, С2, СЗ, С4, инактиваторы и др.);

5) факторы коагуляции (протромбин, активатор плазминогена);

6) медиаторы (ИЛ-2, ФНО, ИФ и ,КСМФ, КСФ-Гр и мф) и др. Одной из функций мон. фагоцитов является фагоцитоз, который может протекать в различных вариантах и сочетаться с другими проявлениями функциональной активности. Стадии фагоцитоза:

1) распознаванием хемотаксических сигналов;

2) хемотаксисом;

3) эндоцитозом;

- реакцией на нефагоцитируемые (из-за размеров) аггрегаты;

- фиксация на твердом субстрате (адгезия);

4) секрецией гидролаз и других веществ;

5) внутриклеточным распадом частиц;

6) выведением продуктов распада из клетки. Хемотаксис - направленная миграция в сторону увеличения хемотак­сических факторов (хемотаксины). Для этого необходимо: а) распознава­ние и связывание хемотаксинов спец. рец. ЦПмембраны), б) целенаправ­ленная миграция.

Фагоциты специфически способны связывать большое количество раст­воримых веществ и отвечать на их присутствие активацией клетки. Связы­вание хемотаксинов с поверхностью частицы приводит к усиленному фаго­цитозу. С физиологической и патогенетической точек зрения наибболее значимыми являются эндогенные хемотаксины: С5а, лейкотриен В4. ФАТ, IL-l,a также растворимые ИК. Клиническое значение имеют следующие эк­зогенные хемотаксины: бакт. ЛПС (эндотоксины), мурамилдипептид, дена-тирированные белки (альбумин, иммуноглобулины). При появлении хемотак­синов в кровотоке в большом количестве или при их внутривенном введе­нии происходит активация моноцитов, в результате чего возникает опас­ность развития шока (внутрисосудистое диссимин. свертывание) или симп­томов "шокового легкого" (респираторный синдром).

Распознавание и фагоцитоз. Связывание с Fc-R для lgGI и lgG3 (актив, фаг. представляют собой

высокоэффективные цитотоксические клетки) или СЗв. Цитотоксические и воспалительные механизмы

1) внутриклеточный цитолиз и бактерицидность после фагоцитоза (02-зависимые и 02-независимые);

2) внеклеточная цитотоксичность (02-зависима^и 02-независимая) ^ ^^^-.- /

- контактная цитотоксичность (фагоцитоз и клётка-мишень),

- дистантная цитотоксичность (фагоцитоз и клетка-мишень соседс­твуют друг с другом, но непосредственно не контактируют.

внутриклеточная и контактная цитотоксичность могут быть опосредо­ваны антителами или иметь неспецифический характер.

Дистантная цитотоксичность всегда неспецифична т.к. индуцируется токсически действующими ферментами или активными формами 02.

Кислородзависимая бактерицидность. Для проявления этого вида бактерицидности нужны метаболитические изменения в клетке. Если погло­щенные бактерии не изменяют метаболизма фагоцитов, то бактерицидность слабая. Усиление же метаболизма усиливает окисление глюкозы, что соп­ровождается образованием веществ, обладающих бактерицидной активностью - Н202, высокоактивных гидроксильных радикалов (ОН-) и супероксидных . анионов (02-), оказывающих бактерицидное действие в отношении многих микробов.

Кислороднезависимая бактерицидность. Ряд микробов, будучи фагоци-тированными, погибает в анаэробных условиях цитоплазмы. Бактерицидные механизмы обусловлены уменьшением рНдо 4,0, при котором бактерии по­гибают, при таком рН более активны лизосомальные ферменты: лизоцим, липиды, нуклеазы, пероксидазы, протеазы и др.

Кроме кислой среды и лизоцима кислороднезависимую бактерицидность обусловливают гранулярные катионные белки и лактоферрин.

Фенотипические характеристики МОН. Моноцитарно-мф клетки имеют широкий набор ассоциированных с мембраной поверхностных структур, че­рез которые реализуются процессы созревания, активации, вспомогатель­ной и эффекторной функций. На поверхности мон. фагоцитов обнаружены бо­лее 20 антигенов CD и практически все из них не специфичны только для этих клеток, большинство из них обнаруживается на Т-, В-лф и других клетках. Лишь CD14 в наибольшей степени соответствует моноцитарным клеткам.

На поверхности мф идентифицированы более 50 поверхностных рецеп­торов. Это: Fc-рецепторы - для lgG (1,2,3), lgE рецепторы комплемента - для СЗв, C4B,C3bi. рецепторы ЦК - для ИФ , , ; ИЛ-1,2,4,6; ФНО, ФИМ (ф-ра, ин-гиб. миграцию) и др.

рецепторы к фибронектину (CD51), трансферину (CD71). рецепторы распознавания - углеводные компоненты; простые сахара. рецепторы гормонов - к соматотропину. антигены ГКГ (HLA) - антигены 1 и II rkfccg (la-мол). рецепторы к адгеэинам - LFA-I, CDIIb, CD3bi, CD16? Активированный мф экспрессирует: CD23+ много рецепторов к CD25+ компонентам комплемента

HLA-DR+

отмечается повышенная экспрессия рецепторов к lgG, адгезии, CD4+,CD14+, CD71+ (к трансферину), CD51+ (к фибронектину)-адгезия.

Антигенпредставляющая функция.

Итак, захват мф осуществляется путем поглощения чужеродной субс­танции, адгезированной на цит-оплазматической мембране мф непосредс­твенно или же в комплексе с антителом и связанной макрофагом через Fc-рецепторы или же рецепторы к СЗ-комп. комплемента. Фрагменты анти­гена, ассоциированные с поверхностной мембраной, обладают более высо­кой антигенностью, в т.ч. для Т-клеток, если они имеют в своем составе la-детерминанты 11кл HLA. Доказано, что презентацию антигена осущест­вляют мф, имеющие на своей поверхности la-молекулы.

Мф представляют процессированный антиген Т-лф в высокоиммуноген-ной форме на своей поверхностной мембране Т-хелперам. После распозна­вания антигена (в комплексе с Та-мол) Тх выделяют медиаторы, оказываю­щие помощь В-лф в индукции, пролиферации и трансформации в антителоп-родуценты.

АГК представляют антиген Т-лф в высокоиммуногенной форме А-клет- ' ки: макрофаги, дендритные клетки, Купферовские клетки печени, клетки Лангерганса, фибробласты, кератиноциты кожи, а также В-лимфоциты.

Одной из важнейших функций мф - повышение антигенности чужеродных субстанций. После связи с поверхностной мембраной мф не деградировав­шая часть антигена имеет во много раз меньшую мм и оказывает в сотни раз большей иммуногенностью.

Особое место среди мф отводится дендритным клеткам, которые нахо­дятся в крови и лимфоидных органах. Количество их в периферической крови 0,1-0,5%. По морфологическим признакам - это клетки с отросчаты-ми образованиями, хорошо развитой цитоплазмой. Дендритные клетки селе­зенки находятся в Т-зависимой зоне, они простирают свои отростки между Т-лифоцитами. Особый вид дендритных клеток, названных вуалевидными, обнаружен в лимфе и паракортикальной зоне лимфоузлов. К дендритным клеткам относят клетки Лангерганса, которые выполняют вспомогательные (АГК) при иммунных реакциях, развивающихся в коже и слизистых. Дендрит­ные клетки не фагоцитируют, но обладают высокой спсобностью представ­лять антиген Т-лф. Для них характерна высокая поверхностная экспрессия антигенов 11кл. ГКГ. Эта популяция клеток рассматривается как основная среди АПК.

Полиморфноядерные фагоциты.

Мон .фаг. вмемте с ПЯЛ относят в группу "профессиональных фагоци­тов". Несмотря на происхождение из одной родоначальной клетки (общая миелоидная стволовая клетка), эти клетки в процессе развития приобре­тают совершенно различные свойства, хотя сохраняется их общая способ­ность к фагоцитозу.

ПЯЛ представляет собой короткоживущую, высокоподвижную клеточную популяцию с ограниченным количеством предшествующих секреторных комп-нентов, опосредующих острое воспаление и киллинг.

Продукция секреторных компоненторв происходит у них в результате дегрануляции, тогда как синтез de novo практически отсутствует. Нф - первые клеточные элементы, обнаруженные в очаге острого воспаления. В результате стимуляции через дыхательный взрыв накапливается большое количество метаболитов и гидролитических продуктов, направленных на уничтожение микроорганизмов. Актив. Гр. потребляют 02 в течение нес­кольких секунд, длится несколько минут, а затем прекращается. 02 прев­ращается в супероксид (Н02) '-или его анион (02-). При этом возможно повреждение здоровых тканей продуктами метаболизма Гр. Фагоцитоз соп­ровождается вовлечением ионов Са2+ и Мд2+. Опсонируются нейтрофилы в осн. lgGI и lgG3, а также с участием рец.СЗЬ, С5а, СЗа.

. Гр вырабатывают более 10 ферментов (кислые протеиназы, миелопе-роксидаза, лактоферрин, щел.фосфатаза, лизоцим и др.), достаточных для деградации большинства микроорганизмов.

Гр производят осн. метаболиты арахидоновой кислоты (лейкотриены, ПГ), если в воспалительной реакции ПЯН отвечают в течение минут-часов, то мон/мф - в течение часов-суток. Нф отвечают на воспалительный сти­мул адгезивностью, хемоаттракцией, активацией микробицидного дыхатель­ного взрыва и дегрануляцией с освобождением гидролитических ферментов и антибактериальных пептидов.

Секреторные гормональные факторы, полипептидной природы, секрети-руемые мон. фагоцит.

1. ИЛ-1 - эндогенный пироген - лимфоцитоактив. фактор остеокластактив, фактор гемопоэтин+ катаболин

2. ИЛ-6 - гепатоцитостим. фактор фактор, стимул. В-клетки, ИФ фактор роста гибридом

3. ФНО - кахектин

4. ИЛ-8 - нф-активир. фактор'

5. ИФ

6. МКСФ - (М-КСФ) марофаг. колониестим. фактор

7. ГКСФ - гранулоц. колониест. фактор (Г-КСФ)

8. ГМ-КСФ - (ГМ-КСФ).

ФНО может стимулировать продукцию ИЛ-1. ИЛ-1 может стимулировать продукцию самого себя (аутокринный эф­фект) .

Рецепторы на поверхности мф. Fc - lgGI, 2,3 lgE рец С - СЗЬ, C4b, C3bi рец ЦК - ИФ , , ; ИЛ-1, 2, 4, 6, ФНО рец к ФН - Cd51 рец трансф - CD71

рец распознавания - углеводные компоненты, простые сахара рец гормонов - к СТГ антигены ГКГ - 1 и II кл. рец к адгезинам - LFa-I, CDIIb, C3bi, CD16.

Актив, мон фентипическая характеристика

CD23+ CD25+ HLA-DR+ CD4+. R адг CD14+

FpigG CD51+ CD71+

Опсонизация - адсорбция опсонинов на поверхности бактериальных клеток и корпускулярных антигенов, облегчающая фагоцитирование этих объектов.

Опсонины- факторы сыворотки крови, способствующие прилипанию бактерий и корпускулярных антигенов к фагоцитам и стимулирующих фаго­цитоз - это компоненты комплемента, особенно СЗ, а/т lgGI,2,3. Опсонизация иммунная - обусловленная преимущественно антителами.

Биологически активные вещества, секретируемые мф. 1) гидролитические ферменты (гидролазы, лизоцим, коллагеназа, эластаза и др.). 2) ингибиторы ферм. ( 2- макроглобулин, ингибиторы плазминогена и

ДР • )• 3) продукты окисления арахидоновой кислоты (ПГЕ2,Е2,Р1,2), тром-

боксан

4) компоненты комплемента ( С1,2,3,4).

5) факторы коагуляции (протромбин, активатор плазминогена).

6) медиаторы (ИЛ-1, ФНО, ИНФ , , КСМФ).

Гормоны и медиаторы иммунной ' системы.

Иммунная система обладает высокой степенью автономномти в распо­знавании и элиминации генетически чужеродных клеток и субстанций. Вместе с тем, она находится под сложным влиянием нервных, эндокринных и медиаторных воздействий, что обеспечивает гармоничное функционирова­ние всего организма.

Проблема гормональной регуляции иммунного ответа может быть раз­делена на 2 больших раздела, 1-й касается механизмов действия гормонов эндокринной системы на иммунитет, 2-й касается роли гормонов и медиато­ров, вырабатываемых самой иммунной системой.

Известно, что ГКС при физиологическом повышении их уровня, в пер­вую очередь действуют на высокочувствительные к ним Ts, что обусловли­вает ингибицию их активности и стимулицию иммунологических процессов. При применении больших доз ГКС - подавляет активность NK, осуществля­ющих срочную защиту против опухолей. По данным ВОЗ у больных, длитель­но получавших ГКС после пересадки органов опасность развития опухолей возрастает на 300^.

Гормоны щитовидной железы -ТЗ и Т4 - обладают стимулирующим дейс­твием на функцию клеток имунной системы. Дефицит гормонов паращитовидных желез (паратгормона) ингибирует

...^"••' '.•••.. . -,. —~ “ - ^,••~•••..f:.'&.м,.•№.

иммунные реакции, вызывая гипоплазию костного мозга, инволюцию тимуса и понижение переваривающей способности макрофагов.

Известно, что инсулин необходим для реализации фагоцитарной и ан-тителообразующей функций. Нейтрогипофизарные гормоны' - вазопрессин и окситоцин способны активировать макрофаги и синтез антител.

Итак, многие эффекторные'-л вспомогательные функции клеток иммун­ной системы осуществляются при участии внутрисистемных горйонов и ме­диаторов. Основными здесь являются гормоны тимуса. В отличие от других гуморальных факторов, выделяемых Т-лимфоцитами под влиянием антигенов или митогенов, гуморальные факторы тимуса и костного мозга вырабатыва­ются в центральных органах иммунной системы, не требуя антигенной или митогенной стимуляции. Они определяют активнотсь Т- и В-лимфоцитов и перспективны В отношении клинического применения при ИДС.

Основные типические гормоны.

Гормон Биологическая активность

” Тимозин Индуцирует экспрессию маркеров Т-клеток Франция 5

Тимопоэтин Индуцирует экспрессию Т-клеточных маркеров, 1 и II увеличивает цАМФ в 'лимфоцитах

Тимусный Ускоряет размножение специфически стимули-гуморальный рованных лимфоцитов, индуцирует появление фактор Т-маркеров

Тимарин ?

Активный фактор Ускоряет экспрессию Т-маркеров, стимулирует вилочковой синтез ДНК, оказывает противоопухолевый железы АФТ-б эффект (Арион В.Л.,1977)

САП - стимулятор антителопродуцентов, обеспечивает нормальное созревание В-лимфоцитов (Петров, Михайлова, 1975).

Медиаторы иммунной системы.

Гуморальная природа регуляции иммунных реакций в настоящее время достаточно неплохо изучена. Регуляция иммунных реакций осуществляется во всех ее звонах: размножение, дифференцировка предшественников ИКК, пролиферация. Медиаторы иммунной системы являются не только регулято­рами иммунных реакций, но и ключевыми факторами, ингибирующими воспа­лительную реакцию и острофазовый ответ организма, участвующими в эли­минации опухолевых клеток, модифицирующими состояние нервной и эндок­ринной систем. Цитокины, группа растворимых клеточных регуляторов, продуцирующихся разными клетками организма и играющих важную роль а обеспечении физиологических процессов в норме и при патологии.

Характеристика цитокинов: цитокины - гетерогенная группа разных . медиаторов (ИЛ,ИНФ,ПГ), объединенных общими свойствами. Они низкоммо-лекулярны (менее 80 кД), регулируют продолжительность и силу реакций иммунитета и воспаления.

^ Цитокины секретируются локально, непостоянно, действуют как па-рактинные или аутокринные, но не эндокринные факторы.

Взаимодействуют с высокоаффинными рецепторами, которые экспресси-руются на мембране клетки в концентрации 10 ООО/на 1 клетку. Для мно­гих цитокинов эти рецепторы иммуноглобулиновой природы. Связывание ци­токинов с рецептором на клеточной поверхности ведет к изменению спект­ра клеточной РНК и изменяет "поведение" клетки..

Цитокины образуют сеть: индуцируют секрецию друг друга, модулируя набор поверхностных клеточных рецепторов и действуя как синергисты или антагонисты.

ИЛ-1 - это белки со сходной молекулярной массой, идентичным , спектром биологической активности, но являющиеся продуктами двух раз­ных генов - ИЛ-1 и ИЛ-1. Клетки-продуценты: мон/мф, а также клет­ки, имеющие общее происхождение с макрофагами, клетки Лангерганса, 'Куп-фера к кл. микроглии. ИЛ-1 способны продуцировать фибробласты, Т-, В-лимфоциты, МК-клетки, кератиноциты, клетки эндотелия, нейтрофилы.

Индукторы ИЛ-1: вещества, влиющие на продукцию ИЛ-1 в покоящихся клетках:

I. 1. Бакт. продукты (ЛПС, мурамилдипептид, белок А).

2. Стимуляторы фагоцитоза (частицы кремния, зимозан, латке).

3. Биологически активные вещества (аллергены, ИК, arrper.lgA).

4. Пектины (ФГА, КоН-А).

5. Химические соединения (полимиксин В, декстран, сульфат и Др-).

6. Физические факторы (УФО, адгезия к пластику).

II. Эндогенные стимуляторы продукции ИЛ-1

1. ЦК (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ФНО, ИФН, ГМ-КСФ).

2. Другие биологически активные вещества (СЗа, С5а, lgE).

III. Эндогенные ингибиторы продукции ИЛ-1. (ПГЕ2, ГКС, липокортин, гистамин).

3. Биологическое действие ИЛ-17

Т-лимфоциты (стимуляция пролиферации активированных клеток, уси­ление экспрессии рец. ИЛ-2, 1а-а/г).

В-лимфоциты (стимуляция фагоцитоза, хемотаксиса, цитотоксичности, генерация 02, экспрессия la-a/r, ститмуляция продукции ФНО, ИЛ-1, ИЛ-6, ПГЕ2).

NK-клетки (усиление цитотоксичности, экспрессии рецеп. ИЛ-2, про­дукции -ИНФ, ИЛ-2). НФ (усиление хемотаксиса, 02-).

Базофилы или тучные клетки (индукция выброса гистамина). Костный мозг (усиление пролиферации ПСК).

Периферическая кровь (нейтрофилез, гипоферремия, гипоцинкемия,

гиперкупремия в плазме).

Эндотелий (стим. пролиферации, индукция прокоагулянтной активнос­ти, усиление адгезии различных клеток). Костная и хрящевая ткань (стимуляция продукции хондроцитами кол-

лагеназы, усиление продукции П^2, и пролиферация синовиальных фиброб-

ластов и хондроцитов, резорбция хряща и кости). Мышцы (протеолиз мышц (кахексия), стимуляция продукции ПГЕ2). Печень (увеличение секреции СЗ, уменьшение альбумина). . Мозг (усиление продукции ПГЕ2 - пирогенный эффект; и АКТГ (воз­растание ур. ГКС плазмы), индукция сна, уменьшение аппетита)? Поджелудочная железа (цитотоксичен для В-клеток островков Лангер-

ганса).

Опухолевые клетки (цитотоскичен).

При острых инфекциях септический процесс ” ИЛ-1 коррелир. с уве­личением температуры.

ИЛ-2- клетки продуценты Тх (Т4); ЦТЛ, вещества влияющие на продук >

цию ИЛ-2.