Добавил:
Upload
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:ТОКСИКОЛОГИЯ.doc
X
- •С. А. Куценко основы токсикологии
- •Глава 1.2. Токсикант (яд)
- •Глава 2.2. Механизмы цитотоксичности
- •Глава 2.3. Действие токсикантов на биологические механизмы регуляции клеточной активности
- •Раздел 3. Токсикометрия
- •Глава 3.1. Зависимость "доза-эффект" в токсикологии.
- •Глава 3.2. Эпидемиологические методы исследования в токсикологии
- •Глава 3.3. Оценка риска действия токсиканта
- •Раздел 4. Токсикокинетика
- •Глава 4.1. Общие закономерности токсикокинетики
- •Глава 4.2. Резорбция
- •Глава 4.3. Распределение
- •Глава 4.4. Метаболизм ксенобиотиков
- •Глава 4.5. Выведение ксенобиотиков из организма
- •Глава 4.6. Количественные характеристики токсикокинетики
- •Раздел 5. Факторы, влияющие на токсичность
- •Глава 5.1. Особенности биосистем и их влияние на чувствительность к ксенобиотикам
- •Глава 5.2. Влияние условий проведения эксперимента и качества среды обитания на токсичность
- •Глава 5.3. Явления, наблюдаемые при длительном воздействии токсиканта
- •Глава 5.4. Коергизм ксенобиотиков
- •5.5. Антидоты (противоядия)
- •Раздел 6. Специальные виды токсического действия
- •Глава 6.1. Иммунотоксичность
- •Глава 6.2. Химический мутагенез
- •Глава 6.3. Химический канцерогенез
- •Глава 6.4.Токсическое влияние на репродуктивную функцию. Тератогенез
- •Раздел 7. Избирательная токсичность
- •Глава 7.1. Раздражающее действие
- •Глава 7.2. Дерматотоксичность
- •Глава 7.3. Пульмонотоксичность
- •Глава 7.4. Гематотоксичность
- •Глава 7.5. Нейротоксичность
- •Глава 7.6. Гепатотоксичность
- •Глава 7.7. Нефротоксичность
- •3.1. Механизмы действия
- •Раздел 8. Экотоксикология
- •Глава 8.1. Основы экотоксикологии
- •5.2.1. Кадмий
- •Глава 8.2. Синдром неспецифической повышенной химической восприимчивости
- •Раздел 1. Введение
- •Глава 1.1. Предмет и задачи токсикологии
- •1. Предмет изучения
- •1.1. Попытка определения
- •1.2. Токсичность
- •1.3. Токсический процесс
- •1.3.1. Формы проявления токсического процесса на разных уровнях организации жизни
- •1.3.2. Основные характеристики токсического процесса, выявляемого на уровне целостного организма
- •1.3.2.2. Другие формы токсического процесса
- •2. Цель и задачи токсикологии
- •3. Структура токсикологии
- •Глава 1.3. Токсикант (яд)
- •1. Общая характеристика токсикантов
- •1. По происхождению
- •1.1.1.1. Бактериальные токсины
- •1.2. Синтетические токсиканты
- •2. По способу использования человеком
- •2.2. Пестициды
- •3. По условиям воздействия
- •2. Краткая характеристика отдельных групп токсикантов
- •2.1. Токсиканты биологического происхождения
- •2.1.1. Бактериальные токсины
- •2.1.2. Микотоксины
- •2.1.3. Токсины высших растений
- •2.1.4. Токсины животных (зоотоксины)
- •2.2. Неорганические соединения естественного происхождения
- •2.3. Органические соединения естественного происхождения
- •2.4. Синтетические токсиканты
- •2.4.1. Пестициды
- •2.4.2. Органические растворители
- •2.4.3. Лекарства, пищевые добавки, косметика
- •2.4.4. Боевые отравляющие вещества (бов)
- •Глава 1.2. Биосистемы - мишени действия токсикантов
- •2. Термодинамика биосистем. Термодинамические аспекты токсичности
- •4. Степени свободы токсического воздействия
- •Глава 1.4. Свойства токсиканта, определяющие токсичность
- •1. Размеры молекулы
- •2. Геометрия молекулы токсиканта
- •3. Физико-химические свойства вещества
- •4. Стабильность в среде
- •5. Химические свойства.
- •Раздел 2. Токсикодинамика
- •Глава 2.1. Механизмы токсического действия
- •1. Определение понятия "рецептор" в токсикологии
- •2. Действие токсиканта на элементы межклеточного пространства
- •3. Действие токсикантов на структурные элементы клеток
- •3.1. Взаимодействие токсикантов с белками.
- •3.1.1. Энзимы
- •3.1.1.1. Усиление каталитической активности
- •3.1.1.2. Угнетение каталитической активности
- •3.1.1.3. Биологические последствия действия токсикантов на энзимы
- •3.2. Взаимодействие токсикантов с нуклеиновыми кислотами.
- •3.3. Взаимодействие токсикантов с липидами
- •3.4.1. Селективные рецепторы клеточных мембран
- •5. Понятие полирецепторного профиля связывания токсиканта
- •6. Радиолигандные методы изучения процесса взаимодействия токсиканта с рецепторами
- •Глава 2.2. Механизмы цитотоксичности
- •1. Нарушение процессов биоэнергетики
- •1.1. Системы энергообеспечения клетки
- •1.2. Механизмы токсического повреждения систем энергообеспечения клетки
- •2. Нарушение гомеостаза внутриклеточного кальция
- •2.1. Повреждение цитоскелета
- •2.2. Активация фосфолипаз
- •2.3. Активация протеаз
- •2.4. Активация эндонуклеаз
- •3. Активация свободно-радикальных процессов в клетке
- •3.1. Сущность явления
- •3.2. Механизмы клеточной антирадикальной защиты
- •3.4. Биологические последствия активации свободно-радикального процесса в клетке
- •4. Повреждение мембранных структур
- •4.1. Основные свойства и функции биологических мембран
- •4.2. Действие токсикантов на мембраны
- •4.2.1. Прямое действие на мембраны
- •4.2.2. Активация перекисного окисления липидов
- •4.2.3. Активация фосфолипаз
- •4.3. Биологические последствия действия токсикантов на мембраны
- •5. Повреждение процессов синтеза белка и клеточного деления
- •5.1. Синтез днк. Репликация
- •5.2. Синтез рнк. Транскрипция
- •5.3. Синтез белков. Трансляция
- •5.4. Биологические последствия действия токсикантов на нуклеиновый обмен и синтез белка
- •2. Механизмы гуморальной регуляции
- •Раздел 3. Токсикометрия
- •Глава 3.1. Зависимость "доза-эффект" в токсикологии
- •1. Общие замечания
- •2.1. Предварительные замечания
- •2.2. Основные понятия
- •2.4.1. Оккупационные теории.
- •2.4.2. Теория "скорости взаимодействия"
- •2.4.3. Теории конформационных изменений рецептора
- •3.2.2. Относительная активность
- •3.3. Биологическая изменчивость
- •3.4. Совместное действие нескольких токсикантов на биообъект
- •Глава 3.2. Эпидемиологические методы исследования в токсикологии
- •1. Основные категории и типы эпидемиологических исследований
- •2.1 Классификация показателей
- •2.1.1. Показатели состояния обследуемой популяции
- •3. Замысел эпидемиологического исследования
- •3.1. Метод регистрации серии событий
- •3.3. Метод когортных исследований
- •3.4. Метод "поперечного среза"
- •3.5. Другие методы
- •4. Интерпретация результатов (принципы формирования выводов)
- •Глава 3.3. Оценка риска действия токсиканта
- •1. Исторические аспекты
- •2. Что такое оценка риска?
- •3.1. Идентификация опасности
- •3.2. Оценка воздействия
- •3.3. Оценка токсичности
- •3.4. Характеристика риска
- •4. Недостатки методологии оценки риска
- •4.1. Экстраполяция данных
- •4.2. Неадекватные исследования
- •4.3. Различия в механизмах токсического действия
- •4.4. Популяционные различия
- •4.5. Неопределенность при оценке воздействия
- •4.6. Неопределенность, связанная с комбинированным действием токсикантов
- •Раздел 4. Токсикокинетика
- •Глава 4.1. Общие закономерности
- •1. Растворение и конвекция
- •2. Диффузия в физиологической среде
- •2.3. Диффузия через поры
- •2.4. Межклеточный транспорт химических веществ
- •2.5. Диффузия растворенных газов
- •3. Осмос
- •4. Фильтрация
- •4.1. Капиллярная фильтрация
- •5. Специфический транспорт веществ через биологические барьеры
- •5.1. Активный транспорт
- •5.2. Каталитическая (облегченная) диффузия
- •5.3. Транспорт веществ путем образования мембранных везикул
- •Глава 4.2. Резорбция ксенобиотиков
- •1. Факторы, влияющие на резорбцию
- •2. Резорбция через кожу
- •2.1. Способы резорбции
- •2.2 Факторы, влияющие на скорость резорбции
- •2.2.1. Площадь и область резорбции
- •2.2.2. Кровоснабжение
- •2.2.3. Свойства действующих веществ
- •2.3.4. Экзогенные факторы
- •3. Резорбция через слизистые оболочки
- •3.1. Резорбция в ротовой полости
- •3.2. Резорбция в желудке
- •3.2.1. Растворимость в жирах и рН
- •3.2.2. Растворимость в воде
- •3.2.3. Содержимое желудка
- •3.3. Резорбция в кишечнике
- •3.3.1. Значение рКа
- •3.3.2. Коэффициент распределения в системе масло/вода
- •3.3.3. Размеры молекулы
- •3.3.4. Заряд молекулы
- •3.3.6. Кровоснабжение
- •3.3.7. Содержимое кишечника
- •3.4. Резорбция в легких
- •3.4.1. Резорбция газов
- •3.4.1.1. Вентиляция легких
- •3.4.1.2. Поступление в кровь
- •3.4.1.3. Переход газов в ткани
- •3.4.2. Резорбция аэрозолей
- •3.5. Резорбция слизистыми глаз
- •4. Резорбция из тканей
- •4.1. Свойства тканей
- •4.1.1. Стенка капилляра
- •4.1.2. Капиллярная и лимфатическая система
- •4.1.3. Кровоснабжение
- •4.2. Свойства токсиканта
- •5. Квота резорбции
- •Глава 4.3. Распределение ксенобиотиков в организме
- •1. Принципы распределения
- •1.3. Проникновение через клеточную мембрану
- •1.4. Относительная растворимость в системе масло/вода
- •1.5. Распределение в соответствии с химическим сродством
- •2. Объем распределения
- •3. Связывание с белками крови
- •3.1. Белки плазмы крови
- •3.3. Конкурентные отношения при взаимодействии ксенобиотиков с белками
- •3.4. Биологические последствия связывания токсиканта белками плазмы крови
- •4. Связывание клетками крови
- •5. Проникновение ксенобиотиков в цнс
- •5.1. Гематоэнцефалический и гематоликворный барьеры.
- •5.1.1. Некоторые свойства гематоэнцефалического и гематоликворного барьеров
- •6. Гематоофтальмический барьер
- •7. Проникновение ксенобиотиков в печень
- •7.1. Сосудистое русло
- •7.2. Активный транспорт
- •7.3. Мембранная диффузия
- •7.4. Фагоцитоз
- •8. Поступление ксенобиотиков в экзокринные железы
- •9. Проникновение ксенобиотиков через плаценту
- •9.1. Плацентарный барьер
- •9.2. Характеристика проникновения токсикантов через плаценту и распределение их в тканях плода
- •10. Депонирование
- •10.1. Депонирование вследствие химического сродства и растворимости в липидах
- •10.2. Депонирование вследствие активного захвата ксенобиотика
- •Глава 4.4. Метаболизм ксенобиотиков
- •1. Концепция l и ll фазы метаболизма ксенобиотиков
- •3. Первая фаза метаболизма
- •4. Флавопротеинредуктазы;
- •5. Эпоксидгидролазы;
- •3.1. Окислительно-восстановительные превращения
- •3.1.1. Оксидазы смешанной функции
- •3.1.2. Простогландинсинтетаза-гидропероксидаза и другие пероксидазы
- •3.1.3. Дегидрогеназы
- •3.1.4. Флавопротеинредуктазы
- •3.1.5 Восстановление
- •3.2. Гидролитические превращения
- •3.2.1. Расщепление эфиров
- •3.2.2. Расщепление амидов кислот
- •3.2.3. Эпоксидгидролазы
- •3.2.4. Другие гидролазы
- •4. Вторая фаза метаболизма. Конъюгация
- •4.1. Ацетилирование
- •4.2. Другие реакции ацилирования
- •4.3. Конъюгация с глюкуроновой кислотой
- •4.4. Конъюгация с сульфатом
- •4.5. Конъюгация с глутатионом и цистеином
- •4.6. Метилирование
- •5. Энзимы кишечной флоры
- •6. Факторы, влияющие на метаболизм ксенобиотиков
- •6.1. Генетические факторы
- •6.2. Пол и возраст
- •6.3. Влияние химических веществ
- •6.3.1. Индукция энзимов
- •6.3.1.2. Механизмы индукции
- •6.3.1.3. Влияние индукторов на токсичность ксенобиотиков
- •6.3.2. Угнетение активности энзимов
- •6.3.3. Двухфазный эффект: угнетение и индукция
- •7. Активные метаболиты и их роль в инициации токсического процесса
- •Глава 4.5. Выделение ксенобиотиков из организма (экскреция)
- •1. Выделение через легкие
- •2. Почечная экскреция
- •2.1. Фильтрация
- •2.2. Канальцевая реабсорбция
- •2.3. Канальцевая секреция
- •2.4. Совместное действие механизмов почечной экскреции
- •3. Выделение печенью
- •4. Выделение через кишечник
- •5. Другие пути выведения
- •Глава 4.6. Количественные характеристики токсикокинетики
- •1. Скорость элиминации. Константа скорости элиминации. Время полуэлиминации
- •2. Объем распределения.
- •3. Клиаренс
- •4. Биодоступность
- •5. Соотношение между значениями клиаренса, объема распределения и времени полувыведения вещества
- •6. Компартменты
- •6.1. Однокомпартментная модель
- •6.1.1. Моделирование поведения ксенобиотика при однократном внутривенном введении
- •6.1.2. Моделирование поведения ксенобиотика с параллельными путями выведения
- •6.1.3. Моделирование поведения ксенобиотика полностью резорбирующегося из места введения
- •6.2. Многокомпартментные модели
- •6.3. Нелинейные токсикокинетические процессы
- •6.3.1. Нелинейная однокомпартментная модель распределения с ограниченным характером процесса элиминации
- •7. Физиологические токсикокинетические модели
- •Раздел 5. Факторы, влияющие на токсичность
- •Глава 5.1. Внутри- и межвидовые особенности организмов и их влияние на чувствительность к ксенобиотикам
- •1. Генетически обусловленные особенности реакций организма на действие токсикантов
- •1.1. Межвидовые различия
- •1.1.1. Особенности токсикокинетики
- •1.1.1.1. Резорбция
- •1.1.1.2. Распределение
- •1.1.1.3. Биотрансформация
- •1.1.1.4. Экскреция
- •1.1.2. Особенности токсикодинамики
- •1.1.2.1. Связывание с рецептором
- •1.1.2.1. Эффекторные реакции
- •1.2. Внутривидовые различия
- •1.2.1. Генетические особенности личности
- •2.1. Возрастные различия
- •2.2. Влияние массы тела
- •2.3. Влияние беременности
- •Глава 5.2. Влияние условий проведения эксперимента и качества среды обитания на токсичность
- •1. Питание
- •2. Условия содержания экспериментальных животных
- •3. Содержание в стерильных условиях
- •4. Периодические изменения чувствительности к токсикантам
- •4.1. Циркадные ритмы
- •4.2. Годичные ритмы
- •5. Температура окружающего воздуха
- •Глава 5.3. Явления, наблюдаемые при длительном воздействии токсикантов
- •1. Толерантность
- •1.1. Виды толерантности
- •1. Ослабление резорбции;
- •1.2. Некоторые механизмы толерантности
- •1.2.1. Ослабление резорбции
- •1.2.2. Усиление метаболизма ксенобиотиков
- •1.2.3. Усиление экскреции.
- •1.2.4. Изменение распределения
- •1.2.5. Изменение рецепторов и реактивных систем
- •1.2.6. Индукция веществ-антагонистов
- •1.2.7. Истощение запасов нейромедиаторов
- •1.3. Тахифилаксия
- •1.4. Хроническая форма толерантности
- •1.5. Биологическое значение толерантности
- •2. Химическая зависимость
- •2.1. Психическая зависимость
- •2.2. Физическая зависимость
- •2.3 Механизм химической зависимости
- •3. Привыкание
- •4. Хроническое отравление
- •Глава 5.4. Коергизм ксенобиотиков
- •1. Механизмы коергизма
- •1.1. Взаимодействие в период аппликации
- •1.2. Токсикокинетические механизмы коергизма.
- •1.2.1. Взаимодействие веществ при резорбции
- •1.2.2.1. Модификация связывания белками плазмы крови
- •1.2.2.2. Изменение свойств тканей
- •1.2.2.3. Мобилизация биологически активных веществ
- •1.2.3. Коергизм в процессе биотрансформации
- •1.2.3.1. Угнетение активности энзимов, метаболизирующих ксенобиотики
- •1.2.3.2. Повреждение органов и тканей, метаболизирующих ксенобиотики
- •1.2.3.3. Индукция энзимов, метаболизирующих ксенобиотики
- •1.2.3. Коергизм веществ при их выведении
- •1.2.3.1. Выведение через почки
- •1.2.3.1.1. Канальцевая реабсорбция
- •1.2.3.1.2. Канальцевая секреция
- •1.2.3.2. Печеночная экскреция
- •1.3. Токсикодинамические механизмы коергизма
- •1.3.1. Взаимодействие на уровне рецепторов
- •1.3.1.1. Конкуренция за рецепторы одного типа
- •1.3.1.2. Коергизм при действии ксенобиотиков на разные участки рецепторной молекулы
- •1.3.2. Коергизм на уровне реактивных систем и целостного организма
- •2. Представление данных, получаемых в ходе изучения явления коергизма
- •3. Токсикологическое значение явления коергизма
- •Глава 5.5. Антидоты (противоядия)
- •1. История вопроса.
- •2. Характеристика современных антидотов
- •2.1. Краткая характеристика механизмов антидотного действия
- •2.1.1. Антидоты, связывающие токсикант (химические антагонисты)
- •2.1.1.1. Прямое химическое взаимодействие
- •2.1.1.2. Опосредованная химическая нейтрализация.
- •2.1.2. Биохимический антагонизм
- •2.1.3. Физиологический антагонизм.
- •2.1.4. Противоядия, модифицирующие метаболизм ксенобиотиков.
- •2.2. Применение противоядий
- •3. Разработка новых антидотов.
- •3.1. Оценка эффективности.
- •3.1.1. Опыты in vitro
- •3.1.2. Опыты in vivo.
- •3.2. Создание комплексных антидотных рецептур
- •3.3. Внедрение новых антидотов в практику
- •3.4. Перспективы
- •Глава 6.1. Иммунотоксичность
- •1.1. Иммунокомпетентные клетки
- •1.2. Органы и ткани иммунной системы
- •1.3. Особенности функционирования системы
- •1.4. Иммунокомпетентность
- •2. Действие токсикантов на иммунную систему
- •2.1. Понятие иммунотоксичности
- •2.2. Иммуносупрессия
- •2.2.1. Иммуносупрессия и инфекция
- •2.2.2. Иммуносупрессия и канцерогенез
- •2.3. Гиперчувствителность (аллергия)
- •2.3.1. Характеристика состояния гиперчувствительности
- •2.3.2. Псевдоаллергические реакции
- •2.3.3. Иммуногены и аллергены
- •2.4. Аутоиммунные процессы
- •3. Краткая характеристика токсикантов
- •5. Выявления иммунотоксических эффектов
- •5.1. Оценка иммунологического статуса
- •Глава 6.2. Химический мутагенез
- •1. Точечные мутации
- •1.1. Замещение нуклеотида
- •1.2. Выпадение или включение дополнительного нуклеотида
- •1.3. Репарация днк
- •2. Хромосомные аберрации
- •3. Условия действия мутагенов на клетки
- •4.1. Исследования в опытах на прокариотах. Тест Эймса
- •4.2. Исследования в опытах на клетках млекопитающих
- •4.3. Оценка индукции синтеза днк клетками млекопитающих
- •4.4. Исследование ковалентного связывания токсикантов
- •4.5. Изучение хромосомных аберраций
- •Глава 6.3. Химический канцерогенез
- •1. Краткая характеристика канцерогенов
- •2. Классификации канцерогенов
- •3. Стадии химического канцерогенеза
- •4. Механизмы действия
- •6. Метаболизм и биоактивация канцерогенов
- •7. Краткая характеристика токсикантов
- •7.1. Бензол
- •8. Выявление канцерогенной активности веществ
- •8.1. Экспериментальная оценка
- •8.2. Эпидемиологические исследования
- •9.1. Проблемы оценки риска
- •8.3. Процедуры определения пороговых уровней риска
- •Глава 6.4. Токсические влияния на репродуктивную функцию. Тератогенез
- •1. Краткая характеристика анатомо-физиологических особенностей репродуктивных органов
- •2. Развитие плода
- •3. Особенности действия токсикантов на репродуктивные функции
- •3.1. Тератогенез
- •3.1.1. Закономерности тератогенеза
- •3.1.2. Особенности токсикокинетики тератогенов
- •3.1.3. Механизмы действия тератогенов
- •4. Характеристика некоторых токсикантов, влияющих на репродуктивные функции
- •4.1. Талидомид
- •4.2. Ртуть
- •4.3. Свинец
- •4.4. Кадмий
- •4.5. Полигалогенированные бифенилы (пгб)
- •4.6. Органические растворители
- •4.7. Цитостатики
- •5. Выявление действия токсикантов на репродуктивную функцию.
- •5.1. Экспериментальное изучение
- •5.2. Оценка риска поражения
- •5.3. Эпидемиология токсического действия
- •5.3.1. Анализируемые показатели
- •5.3.2. Методы сбора информации
- •5.3.3. Контроль тератогенеза в популяции
- •Раздел 7. Избирательная токсичность
- •Глава 7.1. Раздражающее действие
- •1. Краткая характеристика химических и физико-химических свойств токсикантов
- •2. Патогенез токсического эффекта
- •3. Основные проявления раздражающего действия
- •4. Экспериментальное выявление раздражающего действия ксенобиотиков
- •Глава 7.2. Дерматотоксичность
- •1. Химические дерматиты
- •1.1. Контактные химические дерматиты
- •1.2. Аллергические дерматиты
- •2. Фотодерматиты
- •3. Токсидермии
- •4. Краткая характеристика некоторых токсикантов
- •4.1. Поражение органическими растворителями
- •4.2. Поражения мышьякорганическими соединениями
- •4.3. Поражение сернистым ипритом
- •4.4. Поражение альдегидами
- •4.5. Поражение эпоксидными смолами
- •4.6. Поражение щелочами
- •4.7. Поражение кислотами
- •4.7.2. Поражение плавиковой кислотой.
- •5. Оценка дерматотоксичности ксенобиотиков в эксперименте
- •Глава 7.3. Пульмонотоксичность
- •1. Краткая характеристика морфологии дыхательной системы
- •1.1. Назофарингиальный отдел
- •1.2. Трахеобронхиальный отдел
- •1.3. Паренхима легких
- •1.4. Циркуляция крови и лимфы в лёгких
- •2. Физиология дыхательной системы
- •2.1. Вентиляция
- •2.1.1. Легочные объемы
- •2.1.2. Рефлексы, влияющие на дыхание
- •2.1.3. Механизмы регуляции тонуса бронхов
- •2.2. Газообмен
- •2.3. Метаболизм ксенобиотиков и биологически активных веществ
- •2.4. Депонирование и клиаренс ксенобиотиков в легких
- •3. Основные формы патологии дыхательной системы химической этиологии
- •3.1. Острые ингаляционные поражения
- •3.1.1. Локализация поражения
- •3.1.1.1. Верхние дыхательные пути
- •3.1.1.2. Глубокие дыхательные пути
- •3.1.1.3. Паренхима легких
- •3.1.1.3.2. Отек легких
- •3.1.2. Острая дыхательная недостаточность
- •3.1.3. Диагностика
- •3.1.4. Оказание помощи
- •3.1.5. Краткая характеристика некоторых пульмонотоксикантов
- •3.1.5.1. Хлор
- •3.1.5.2. Паракват
- •3.1.5.3. Цинк
- •3.2. Хронические патологические процессы химической этиологии
- •3.2.1. Аллергические и гиперреактивные заболевания легких
- •4. Оценка пульмонотоксичности ксенобиотиков в эксперименте
- •5. Выявления пульмонотоксического действия профессиональных и экотоксикантов
- •5.1. Профессиональный анамнез
- •5.2. Биологический мониторинг
- •5.3. Обследование рабочего места
- •Глава 7.4. Гематотоксичность
- •1. Гемопоез
- •2. Нарушение функций гемоглобина
- •2.1. Метгемоглобинообразование
- •2.1.1. Причины метгемоглобинообразования
- •2.1.1.1. Врожденная метгемоглобинемия
- •2.1.1.2. Приобретённая метгемоглобинемия
- •2.1.2. Краткая характеристика некоторых токсикантов
- •2.1.2.1. Анилин
- •2.1.2.2. Дапсон (4,4-диаминодифенилсульфон)
- •2.1.2.3. Нитриты
- •2.1.3. Проявления метгемоглобинемии
- •2.1.4. Лабораторная диагностика
- •2.1.5. Принципы оказания помощи
- •2.2. Образование карбоксигемоглобина
- •3. Изменение числа форменных элементов
- •3.1. Гемолитические анемии
- •3.1.2. Краткая характеристика некоторых токсикантов
- •3.1.2.3. Тринитротолуол
- •3.1.3. Биомониторинг
- •3.2. Аплазия костного мозга
- •3.2.1. Основные проявления интоксикаций
- •3.2.1.1. Панцитопения.
- •3.2.1.2. Агранулоцитоз
- •3.2.1.3. Тромбоцитопения
- •3.3. Лейкемии
- •3.3.1. Распространённость
- •3.3.2. Диагноз
- •3.3.3. Профессиональные воздействия и лейкемии
- •3.4. Характеристика наиболее известных токсикантов, вызывающих патологию крови
- •3.4.1. Бензол
- •3.4.2. Свинец
- •3.4.3. Мышьяк
- •3.4.4. Этиленоксид
- •3.4.5. Эфиры гликолей
- •3.4.6. Производные феноксиуксусной кислоты
- •4. Мониторинг состояния системы крови лиц, работающих в условиях опасных производств
- •Глава 7.5. Нейротоксичность
- •1. Структурно-функциональная организация нервной системы
- •1.1. Нейроны
- •1.3. Глиальные клетки
- •1.4. Цереброспинальная жидкость.
- •1.5. Гематоэнцефалический барьер.
- •1.6. Энергетический обмен
- •1.7. Мозговой кровоток
- •1.8. Внутричерепное давление
- •3. Характеристика нейротоксикантов и нейротоксических процессов.
- •3.1. Нейротоксиканты
- •3.2. Нейротоксические процессы
- •3.2.1. Механизмы действия нейротоксикантов
- •4. Проявления нейротоксических процессов
- •4.1. Острые нейротоксические процессы
- •4.1.1. Судорожный синдром. Конвульсанты
- •4.1.1.1. Конвульсанты, активирующие возбуждающие процессы в цнс
- •4.1.1.1.1. Вещества, действующие на возбудимые мембраны и нарушающие механизмы ионного транспорта
- •4.1.1.1.2. Вещества, активирующие холинэргические структуры мозга
- •4.1.1.1.3. Вещества, активирующие глютаматэргические структуры мозга
- •4.1.1.2. Конвульсанты, блокирующие тормозные процессы в цнс
- •4.1.1.2.1.1. Антагонисты гамк
- •Глава 7.6. Гепатотоксичность
- •Глава 7.7. Нефротоксичность
- •2.1. Механизмы действия
- •3.1.1. Свинец
- •3.1.2. Кадмий
- •3.1.3. Ртуть
- •3.1.4. Мышьяк
- •Раздел 8. Экотоксикология
- •6. Взрыв численности популяции вследствие уничтожения вида-конкурента.
- •5.2.1. Кадмий
- •Глава 8.2. Синдром неспецифической повышенной химической восприимчивости
3. Первая фаза метаболизма
Разнообразие чужеродных химических веществ, способных подвергаться в организме метаболическим превращениям, является следствием многообразия энзимов, участвующих в l фазе биотрансформации и их низкой субстратной специфичности. Многие из энзимов существуют в нескольких формах (изоферменты), различающихся по своим физико-химическим свойствам (молекулярная масса, электрофоретическая подвижность, абсорбцией света с разними длинами волн), отношению к индукторам и ингибиторам (см. ниже) и активностью в отношении субстратов различного строения.
Энзимы l фазы, участвующие в процессе биотрансформации ксенобиотиков, можно классифицировать в соответствии с типом активируемой ими реакции:
1. Оксидазы смешанной функции: цитохромР-450 (Р-450) и флавинсодержащие монооксигеназы (ФМО);
2. Простогландинсинтетазы - гидропероксидазы (ПГС) и другие пероксидазы;
3. Алкогольдегидрогеназы и альдегиддегидрогеназы;
4. Флавопротеинредуктазы;
5. Эпоксидгидролазы;
6. Эстеразы и амидазы.
Примеры веществ, подвергающихся метаболизму при участии указанных энзимов, приведены в таблице 2.
Таблица 2. Примеры веществ, подвергающихся биотрансформации при участии энзимов l фазы
Энзимы и реакции |
Вещества |
1. ЦитохромР-450 -эпоксид/гидроксилирование -N,O,S-деалкилирование -N,S,P-окисление -десульфурация -дегалогенирование -нитро-восстановление -азо-восстановление 2. ФМО -N,S,P-окисление -десульфурация 3. Простогландинсинтетаза -дегидрирование -N-деалкилирование -эпоксид/гидроксилирование -окисление 4. Алкогольдегидрогеназа -окисление -восстановление 5. Альдегиддегидрогеназа -окисление 6. Эстеразы, амидазы -гидролиз 7. Эпоксидгидролазы -гидролиз |
Алдрин, афлатоксины Этилморфин, метилмеркаптан Тиобензамид, 2-ацетиламинофторид Паратион, сероуглерод СCl4, хлороформ Нитробензол О-аминоазотолуол Никотин, тиомочевина Ацетаминофен Диметиланилин Бенз(а)пирен Билирубин Метанол, этанол, гликоли Альдегиды, кетоны Альдегиды Параоксон, зарин Ареноксиды |
Особое значение для биотрансформации ксенобиотиков имеют микросомальные энзимы. Как уже указывалось, морфологическим эквивалентом микросом в интактных клетках является гладкий эндоплазматический ретикулум. Ферменты микросом не принимают участие в окислении большинства эндогенных соединений, таких как аминокислоты, нуклеотиды, сахара и т.д., для которых существуют специфические пути превращения. Однако в метаболизме некоторых эндогенных соединений (например, стероидов) микросомальные оксидазы принимают участие наряду со специфическими ферментными комплексами. Под влиянием этих энзимов могут метаболизировать некоторые жирные кислоты, простогландины и т.д. Кофакторы микросомальных монооксигеназ, принимающих участие в метаболических превращения ксенобиотиков, представлены на рисунке 6.
Рисунок 6. Кофакторы энзимов l фазы метаболизма ксенобиотиков: (1) цитохромР-450 зависимые оксидазы (Р-450); (2) флавинсодержащие монооксигеназы (ФМО)
В ходе микросомального окисления часто образуются реакционноспособные промежуточные продукты. Некоторые из них нестабильны и подвергаются дальнейшему превращению, другие достаточно устойчивы.
В таблице 3 представлены некоторые примеры биопревращений, приводящих к образованию реактивных продуктов.
Таблица 3. Примеры биотрансформации ксенобиотиков с образованием активных промежуточных продуктов в ходе l фазы метаболизма
Исходное вещество |
Продукт реакции |
Класс соединения |
Энзимы |
|
|
ацилгалоген |
Р-450 |
|
|
ненасыщенный альдегид |
алкоголь дегидрогеназа |
|
|
альдегид |
Р-450 |
|
|
алкил диазониум |
Р-450 |
|
|
дикетон |
Р-450 алкоголь дегидрогеназа |
|
|
эпоксид |
Р-450 |
|
|
диол эпоксид |
Р-450 эпоксидгидролаза пероксидаза |
|
|
хинол |
Р-450 пероксидаза |
CCL4 тетрахлор метан |
CCL3* тетрахлорметил-радикал |
алкильный радикал |
Р-450 |
|
|
хинонимин |
пероксидаза |
хлороформ
фосген
аллиловый
спирт
акролеин
дихлорэтан
хлорацетальдегид
диметил
нитрозамин
ион
метилдиазониума
гексан
гександион
винилхлорид
хлорэтиленэпоксид
бенз(а)пирен
бензпирендиолэпоксид
бензол
бензохинол
р-аминофенол
р-бензохинонимин
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]