3.4. Биологические последствия связывания токсиканта белками плазмы крови

Связывание веществ белками крови имеет определенные токсикокинетические и токсикодинамические последствия.

1. Распределение. Простые вещества, связанные с белками крови, приобретают кинетические характеристики этих белков. Содержание таких веществ в тканях, как правило, невелико, объем распределения - мал (плазма крови). Напротив, у веществ, плохо связывающихся с белками, объем распределения и содержание в тканях высокие. Если распределение вещества в организме не подчиняется законам диффузии и осуществляется путем активной его экстракции из крови тканями (например, печенью или почками), то связывание белками может даже способствовать активному захвату такого ксенобиотика (например, захват почками комплекса кадмия с металлотионеинами).

2. Клиаренс. Клиаренс (скорость "очищения" плазмы - Cl) определяется интенсивностью кровотока (F) и скоростью экстракции вещества органами выведения (Е):

Cl = F E;

Е = (С_А - С_V)/C_А , где

С_А и С_V - концентрация вещества в артериальной и венозной крови соответственно.

Если Е имеет высокие значения (более 0,7 - 0,8), клиаренс в значительной степени зависит от интенсивности кровотока. При этом, соотношение между свободной и связанной фракциями токсиканта в крови играет подчиненную роль. Так, даже если в печени и почках из плазмы экстрагируются преимущественно несвязанная форма, то, вероятно, быстрая диссоциация комплекса вещество-белок приводит к практически незатрудненному выведению вещества.

Если Е - менее 0,2 - 0,3, клиаренс определяется, прежде всего, концентрацией несвязанного вещества в плазме крови. Интенсивность кровотока имеет меньшее значение.

3. Выведение через почки. Если вещество не подлежит активному захвату почечной тканью, то в случае связывания с белками его экскреция будет затруднена, поскольку капиллярная мембрана почечных клубочков не проницаема для белка. В первичную мочу путем фильтрации будут поступать лишь свободные молекулы.

В этой связи если диссоциация комплекса вещество-белок проходит быстро, то связывание ксенобиотика протеинами крови мало сказывается на его выделении через почки, если же образовалась прочная связь, это может стать лимитирующим фактором почечной экскреции.

4. Биологическое действие. Биологическое действие вещества пропорционально части молекул, вступивших во взаимодействие с биологически значимыми молекулами-мишенями. Эта часть, в свою очередь является функцией концентрации свободных, не связавшихся с биосубстратом, молекул. Все структурные элементы организма, способные образовывать комплексы с ксенобиотиками, являются конкурентами специфических рецепторов для токсикантов, понижают их биологическую активность. Это в полной мере относится к белкам крови и тканей. Последние существенно превосходят белки крови по способности неспецифически связывать ксенобиотики и потому в большей степени влияют на токсикодинамические характеристики веществ.

5. Аллергизация. Некоторые ксенобиотики, образуя ковалентные связи с молекулами белков, изменяют структуру протеинов и их конформацию, белки приобретают свойства антигенов для собственного организма. С учетом этих представлений обсуждается возможность объяснения аллергизации организма низкомолекулярными соединениями, наблюдаемая при их повторном воздействии (см. раздел "Иммунотоксичность").