3.3. Конкурентные отношения при взаимодействии ксенобиотиков с белками

Если в растворе белка находится несколько химических соединений, между ними могут возникнуть конкурентные отношения за образование связи с протеинами. Эту закономерность легко проследить на примере сульфониламидных препаратов и фенобарбитала. При увеличении концентрации барбитурата (с 0,85 мМ до 3, 25 мМ) количество сульфониламида, связавшегося с альбумином плазмы крови человека уменьшается. Подобные отношения отмечаются между веществами как близкого, так и совершенно разного строения, вместе с тем не являются облигатными для всех соединений. Более того, в ряде случаев выявляется усиление связи веществ с протеинами в присутствии других соединений. Так, галотан повышает способность альбумина связывать самые различные химические вещества, вероятно модифицируя его конформацию.

Известна способность веществ к взаимному вытеснению из связей с протеинами. Это особенно характерно для слабых кислот, например таких лекарственных препаратов, как фенилбутазон, сульфинпиразон и т.д. Вследствие высвобождения из связи с белком концентрация действующего соединения в плазме крови возрастает.

Значение рассматриваемого явления определяется следующими факторами:

- относительным сродством вещества и его конкурента к белкам плазмы крови с одной стороны, и тканям - с другой;

- объемами, в которых распределяются вещества;

- скоростью разрушения комплекса токсикант-белок.

Если объем распределения вещества невелик и при этом в плазме крови обнаруживается его высокая концентрация в сравнении с тканями, то вытеснение из связи с белками крови заметно изменит содержание соединения в тканях. Для веществ с большим объемом распределения вытеснение практически не скажется на характере распределения в организме.

При попадании в кровь нескольких биологически активных веществ, конкурирующих за один и тот же участок связывания на белках плазмы крови, возможна существенная модификация их токсичности и продолжительности действия. Так, при введении экспериментальным животным фенилбутазона или его производных, на фоне предварительного введения переносимой дозы антикоагулянтов (варфарина, кумарина), отмечается вытеснение последних из связи с белками плазмы крови, что приводит к гибели животных.

При изучении явления конкуренции веществ необходимо учитывать, что ксенобиотики помимо связи с белками плазмы крови, как правило, образуют комплексы и с тканевыми протеинами (таблица 7).

Таблица 7. Связывание веществ (0,1 М) in vitro 50% гомогенатом мышечной ткани, 25% раствором гемоглобина и плазмой крови человека

Соединения	Связывание (%)
	Мышцы	Гемоглобин	Плазма
Салициловая кислота Нитрофурантион Гексобарбитал Сульфадиметоксин Фенобарбитал Тиопентал Фенилбутазон Фенитоин Хлордиазепоксид Прометазин Дезипрамин	43,3 58,4 60,5 73,2 66,9 90,0 90,1 88,3 88,8 96,8 98,4	50,4 41,0 40,2 60,3 56,6 78,2 78,2 79,4 75,5 90,7 86,3	82,1 77,1 54,8 97,5 50,7 87,2 98,8 85,8 97,8 82,7 81,2

(H. Kurz, 1978)

Введение в организм конкурентов связывания может привести к высвобождению соединения не только из комплекса с белками плазмы, но и тканей. В этом случае диффузионный градиент высвобождаемого вещества может измениться самым неожиданным образом (таблица 8).

Таблица 8. Изменение количества связанного веществ (0,1 мМ) при добавлении в инкубат фенилбутазона (0,1 мМ)

Вещество/белок*	Без фенилбутазона (%)	В присутствии фенилбутазона (%)
Фенпрокурон плазма (М)** гемоглобин (М) мышцы (К)** Тиопентал плазма (М) гемоглобин (М) мышцы (К) Толбутамид плазма (М) гемоглобин (М) мышцы (К)	99,0 87,5 66,1 86,4 74,4 66,0 96,2 48,6 29,6	81,0 85,7 62,7 83,1 71,4 67,0 94,9 39,4 28,7

* 25% раствор гемоглобина; 50% гомогенат мышечной ткани

** М - человек; К - кролик. (Н.Kurz, 1978)