5.4. Биологические последствия действия токсикантов на нуклеиновый обмен и синтез белка

Токсикологическое значение веществ, вмешивающихся в процесс синтеза белка и клеточное деление, обусловлено их цитостатическим, иммуносупрессорным, мутагенным, тератогенным и канцерогенным действием (см. соответствующие разделы).

Повреждающее действие химических веществ на ДНК называется генотоксическим. Наиболее чувствительны к генотоксическому действию клетки, способные к делению (эмбриональные, герменативные, костного мозга, эпителия почек, кожи, слизистой желудочно-кишечного тракта и т.д.). Последствия повреждения ДНК зависят от дозы токсиканта. Высокие дозы вызывают цитостатический эффект (гибель пула делящихся клеток), более низкие - канцерогенное, тератогенное, мутагенное действие. В основе канцерогенного, тератогенного, мутагенного действия лежат по сути общие механизмы, однако превращение конкретного вещества в канцероген, тератоген, мутаген зависит от целого ряда условий (таблица 5).

Таблица 5. Условия воздействия генотоксиканта, определяющие форму развития токсического процесса: канцерогенеза, мутагенеза, тератогенеза

>Токсический процесс	>Чувствительная ткань	>Оптимальное время воздействия	>Продолжительность действия и доза
Канцерогенез	Любая пролиферирующая ткань	Неопределеное; любая стадия митоза	Обычно хроническое, беспороговое
Мутагенез	Герменативные клетки	Все стадии гаметогенеза	Острое и хроническое, беспороговое
Тератогенез	Все зародышевые ткани	Наивысшая - на ранних стадиях дифференциации тканей	Только острое, в дозах выше пороговых

Существует представление, согласно которому проникновение в организм даже единственной молекулы генотоксиканта (в отличие от токсикантов с иным механизмом токсического действия) может привести к пагубным последствиям. Дело в том, что химическое повреждение единичной молекулы ДНК в единичной клетке макроорганизма, при стечении обстоятельств, может стать причиной мутогенеза, тератогенеза, канцерогенеза. Вероятность такого события бесконечно мала, но теоретически возможна. Такой характер действия веществ на биосистемы называется беспороговым.

Другим, важным с позиции токсикологии, последствием действия химических веществ на процессы синтеза белка является индукция микросомальных ферментов и, следовательно, изменение скорости и характера метаболизма ксенобиотиков. Значение этого эффекта неоднозначно, поскольку в итоге токсичность одних веществ уменьшается, других - возрастает (см. раздел "Метаболизм ксенобиотиков").

ГЛАВА 2.3. ДЕЙСТВИЕ ТОКСИКАНТОВ НА МЕХАНИЗМЫ РЕГУЛЯЦИИ КЛЕТОЧНОЙ АКТИВНОСТИ Существование высших форм организации живого стало возможным только благодаря кооперативному взаимодействию частей в рамках целостного организма. Так как состояние клеток, в силу их специфических свойств, определяет функциональное состояние организма в целом, клеточная активность должна регулироваться в соответствии с потребностями макроорганизма. Таким образом, кооперация, прежде всего, означает регуляцию. Можно выделить три основных механизма регуляции клеточной активности: прямое межклеточное взаимодействие, нервный и гуморальный контроль. Каждый из этих механизмов может стать объектом токсического воздействия. 1. Прямое межклеточное взаимодействие Самая простая форма взаимодействия - влияние на соседние клетки продуктами собственного метаболизма. Межклеточное пространство для большинства тканей составляет около 15 нм, поэтому метаболиты за счет простой диффузии преодолевают это расстояние с большой скоростью. Кроме того между отдельными клетками возможен прямой обмен веществом через области межклеточных контактов, так называемые коннексоны. Во многих тканях клетки вырабатывают специальные биологически активные вещества, влияющие на функциональное состояние соседних структур. Особенно богато такими локальными биорегуляторами сосудистое русло. Здесь синтезируются и действуют оксид азота, эндотелины, лейкотриены, тромбоксаны, простогландины, фактор агрегации тромбоцитов. К числу таких веществ относится большая группа цитокинов и т.д. Механизм действия некоторых токсикантов может быть связан с активацией процесса образования этих веществ, ингибированием разрушения, имитацией их действия (агонисты). Так, полагают, что в основе регулирующего действия оксида азота на тонус сосудов лежит его способность образовывать с некоторыми эндогенными SH-содержащими веществами нестабильные нитрозотиолы. Период полусуществования такого соединения в организме 3 - 5 секунд:

Падение артериального давления, наблюдаемое при отравлении такими веществами, как NaNO₂, нитропруссид, органические нитраты и нитриты может быть обусловлено образованием нитрозотиолов, т.е. вещества в данном случае могут проявлять свойства агонистов NO. Тесный контакт между клетками обеспечивает сдерживание их размножения. Механическое разобщение клеток (пороз) провоцирует клеточный рост. Установлено, что у клеток злокачественных опухолей повреждены структуры, воспринимающие сигналы контактного ингибирования, поэтому даже в условиях полного окружения другими клетками они продолжают бурно размножаться. Не исключено, что в этом состоит один из механизмов канцерогенного действия токсикантов.