- •С. А. Куценко основы токсикологии
- •Глава 1.2. Токсикант (яд)
- •Глава 2.2. Механизмы цитотоксичности
- •Глава 2.3. Действие токсикантов на биологические механизмы регуляции клеточной активности
- •Раздел 3. Токсикометрия
- •Глава 3.1. Зависимость "доза-эффект" в токсикологии.
- •Глава 3.2. Эпидемиологические методы исследования в токсикологии
- •Глава 3.3. Оценка риска действия токсиканта
- •Раздел 4. Токсикокинетика
- •Глава 4.1. Общие закономерности токсикокинетики
- •Глава 4.2. Резорбция
- •Глава 4.3. Распределение
- •Глава 4.4. Метаболизм ксенобиотиков
- •Глава 4.5. Выведение ксенобиотиков из организма
- •Глава 4.6. Количественные характеристики токсикокинетики
- •Раздел 5. Факторы, влияющие на токсичность
- •Глава 5.1. Особенности биосистем и их влияние на чувствительность к ксенобиотикам
- •Глава 5.2. Влияние условий проведения эксперимента и качества среды обитания на токсичность
- •Глава 5.3. Явления, наблюдаемые при длительном воздействии токсиканта
- •Глава 5.4. Коергизм ксенобиотиков
- •5.5. Антидоты (противоядия)
- •Раздел 6. Специальные виды токсического действия
- •Глава 6.1. Иммунотоксичность
- •Глава 6.2. Химический мутагенез
- •Глава 6.3. Химический канцерогенез
- •Глава 6.4.Токсическое влияние на репродуктивную функцию. Тератогенез
- •Раздел 7. Избирательная токсичность
- •Глава 7.1. Раздражающее действие
- •Глава 7.2. Дерматотоксичность
- •Глава 7.3. Пульмонотоксичность
- •Глава 7.4. Гематотоксичность
- •Глава 7.5. Нейротоксичность
- •Глава 7.6. Гепатотоксичность
- •Глава 7.7. Нефротоксичность
- •3.1. Механизмы действия
- •Раздел 8. Экотоксикология
- •Глава 8.1. Основы экотоксикологии
- •5.2.1. Кадмий
- •Глава 8.2. Синдром неспецифической повышенной химической восприимчивости
- •Раздел 1. Введение
- •Глава 1.1. Предмет и задачи токсикологии
- •1. Предмет изучения
- •1.1. Попытка определения
- •1.2. Токсичность
- •1.3. Токсический процесс
- •1.3.1. Формы проявления токсического процесса на разных уровнях организации жизни
- •1.3.2. Основные характеристики токсического процесса, выявляемого на уровне целостного организма
- •1.3.2.2. Другие формы токсического процесса
- •2. Цель и задачи токсикологии
- •3. Структура токсикологии
- •Глава 1.3. Токсикант (яд)
- •1. Общая характеристика токсикантов
- •1. По происхождению
- •1.1.1.1. Бактериальные токсины
- •1.2. Синтетические токсиканты
- •2. По способу использования человеком
- •2.2. Пестициды
- •3. По условиям воздействия
- •2. Краткая характеристика отдельных групп токсикантов
- •2.1. Токсиканты биологического происхождения
- •2.1.1. Бактериальные токсины
- •2.1.2. Микотоксины
- •2.1.3. Токсины высших растений
- •2.1.4. Токсины животных (зоотоксины)
- •2.2. Неорганические соединения естественного происхождения
- •2.3. Органические соединения естественного происхождения
- •2.4. Синтетические токсиканты
- •2.4.1. Пестициды
- •2.4.2. Органические растворители
- •2.4.3. Лекарства, пищевые добавки, косметика
- •2.4.4. Боевые отравляющие вещества (бов)
- •Глава 1.2. Биосистемы - мишени действия токсикантов
- •2. Термодинамика биосистем. Термодинамические аспекты токсичности
- •4. Степени свободы токсического воздействия
- •Глава 1.4. Свойства токсиканта, определяющие токсичность
- •1. Размеры молекулы
- •2. Геометрия молекулы токсиканта
- •3. Физико-химические свойства вещества
- •4. Стабильность в среде
- •5. Химические свойства.
- •Раздел 2. Токсикодинамика
- •Глава 2.1. Механизмы токсического действия
- •1. Определение понятия "рецептор" в токсикологии
- •2. Действие токсиканта на элементы межклеточного пространства
- •3. Действие токсикантов на структурные элементы клеток
- •3.1. Взаимодействие токсикантов с белками.
- •3.1.1. Энзимы
- •3.1.1.1. Усиление каталитической активности
- •3.1.1.2. Угнетение каталитической активности
- •3.1.1.3. Биологические последствия действия токсикантов на энзимы
- •3.2. Взаимодействие токсикантов с нуклеиновыми кислотами.
- •3.3. Взаимодействие токсикантов с липидами
- •3.4.1. Селективные рецепторы клеточных мембран
- •5. Понятие полирецепторного профиля связывания токсиканта
- •6. Радиолигандные методы изучения процесса взаимодействия токсиканта с рецепторами
- •Глава 2.2. Механизмы цитотоксичности
- •1. Нарушение процессов биоэнергетики
- •1.1. Системы энергообеспечения клетки
- •1.2. Механизмы токсического повреждения систем энергообеспечения клетки
- •2. Нарушение гомеостаза внутриклеточного кальция
- •2.1. Повреждение цитоскелета
- •2.2. Активация фосфолипаз
- •2.3. Активация протеаз
- •2.4. Активация эндонуклеаз
- •3. Активация свободно-радикальных процессов в клетке
- •3.1. Сущность явления
- •3.2. Механизмы клеточной антирадикальной защиты
- •3.4. Биологические последствия активации свободно-радикального процесса в клетке
- •4. Повреждение мембранных структур
- •4.1. Основные свойства и функции биологических мембран
- •4.2. Действие токсикантов на мембраны
- •4.2.1. Прямое действие на мембраны
- •4.2.2. Активация перекисного окисления липидов
- •4.2.3. Активация фосфолипаз
- •4.3. Биологические последствия действия токсикантов на мембраны
- •5. Повреждение процессов синтеза белка и клеточного деления
- •5.1. Синтез днк. Репликация
- •5.2. Синтез рнк. Транскрипция
- •5.3. Синтез белков. Трансляция
- •5.4. Биологические последствия действия токсикантов на нуклеиновый обмен и синтез белка
- •2. Механизмы гуморальной регуляции
- •Раздел 3. Токсикометрия
- •Глава 3.1. Зависимость "доза-эффект" в токсикологии
- •1. Общие замечания
- •2.1. Предварительные замечания
- •2.2. Основные понятия
- •2.4.1. Оккупационные теории.
- •2.4.2. Теория "скорости взаимодействия"
- •2.4.3. Теории конформационных изменений рецептора
- •3.2.2. Относительная активность
- •3.3. Биологическая изменчивость
- •3.4. Совместное действие нескольких токсикантов на биообъект
- •Глава 3.2. Эпидемиологические методы исследования в токсикологии
- •1. Основные категории и типы эпидемиологических исследований
- •2.1 Классификация показателей
- •2.1.1. Показатели состояния обследуемой популяции
- •3. Замысел эпидемиологического исследования
- •3.1. Метод регистрации серии событий
- •3.3. Метод когортных исследований
- •3.4. Метод "поперечного среза"
- •3.5. Другие методы
- •4. Интерпретация результатов (принципы формирования выводов)
- •Глава 3.3. Оценка риска действия токсиканта
- •1. Исторические аспекты
- •2. Что такое оценка риска?
- •3.1. Идентификация опасности
- •3.2. Оценка воздействия
- •3.3. Оценка токсичности
- •3.4. Характеристика риска
- •4. Недостатки методологии оценки риска
- •4.1. Экстраполяция данных
- •4.2. Неадекватные исследования
- •4.3. Различия в механизмах токсического действия
- •4.4. Популяционные различия
- •4.5. Неопределенность при оценке воздействия
- •4.6. Неопределенность, связанная с комбинированным действием токсикантов
- •Раздел 4. Токсикокинетика
- •Глава 4.1. Общие закономерности
- •1. Растворение и конвекция
- •2. Диффузия в физиологической среде
- •2.3. Диффузия через поры
- •2.4. Межклеточный транспорт химических веществ
- •2.5. Диффузия растворенных газов
- •3. Осмос
- •4. Фильтрация
- •4.1. Капиллярная фильтрация
- •5. Специфический транспорт веществ через биологические барьеры
- •5.1. Активный транспорт
- •5.2. Каталитическая (облегченная) диффузия
- •5.3. Транспорт веществ путем образования мембранных везикул
- •Глава 4.2. Резорбция ксенобиотиков
- •1. Факторы, влияющие на резорбцию
- •2. Резорбция через кожу
- •2.1. Способы резорбции
- •2.2 Факторы, влияющие на скорость резорбции
- •2.2.1. Площадь и область резорбции
- •2.2.2. Кровоснабжение
- •2.2.3. Свойства действующих веществ
- •2.3.4. Экзогенные факторы
- •3. Резорбция через слизистые оболочки
- •3.1. Резорбция в ротовой полости
- •3.2. Резорбция в желудке
- •3.2.1. Растворимость в жирах и рН
- •3.2.2. Растворимость в воде
- •3.2.3. Содержимое желудка
- •3.3. Резорбция в кишечнике
- •3.3.1. Значение рКа
- •3.3.2. Коэффициент распределения в системе масло/вода
- •3.3.3. Размеры молекулы
- •3.3.4. Заряд молекулы
- •3.3.6. Кровоснабжение
- •3.3.7. Содержимое кишечника
- •3.4. Резорбция в легких
- •3.4.1. Резорбция газов
- •3.4.1.1. Вентиляция легких
- •3.4.1.2. Поступление в кровь
- •3.4.1.3. Переход газов в ткани
- •3.4.2. Резорбция аэрозолей
- •3.5. Резорбция слизистыми глаз
- •4. Резорбция из тканей
- •4.1. Свойства тканей
- •4.1.1. Стенка капилляра
- •4.1.2. Капиллярная и лимфатическая система
- •4.1.3. Кровоснабжение
- •4.2. Свойства токсиканта
- •5. Квота резорбции
- •Глава 4.3. Распределение ксенобиотиков в организме
- •1. Принципы распределения
- •1.3. Проникновение через клеточную мембрану
- •1.4. Относительная растворимость в системе масло/вода
- •1.5. Распределение в соответствии с химическим сродством
- •2. Объем распределения
- •3. Связывание с белками крови
- •3.1. Белки плазмы крови
- •3.3. Конкурентные отношения при взаимодействии ксенобиотиков с белками
- •3.4. Биологические последствия связывания токсиканта белками плазмы крови
- •4. Связывание клетками крови
- •5. Проникновение ксенобиотиков в цнс
- •5.1. Гематоэнцефалический и гематоликворный барьеры.
- •5.1.1. Некоторые свойства гематоэнцефалического и гематоликворного барьеров
- •6. Гематоофтальмический барьер
- •7. Проникновение ксенобиотиков в печень
- •7.1. Сосудистое русло
- •7.2. Активный транспорт
- •7.3. Мембранная диффузия
- •7.4. Фагоцитоз
- •8. Поступление ксенобиотиков в экзокринные железы
- •9. Проникновение ксенобиотиков через плаценту
- •9.1. Плацентарный барьер
- •9.2. Характеристика проникновения токсикантов через плаценту и распределение их в тканях плода
- •10. Депонирование
- •10.1. Депонирование вследствие химического сродства и растворимости в липидах
- •10.2. Депонирование вследствие активного захвата ксенобиотика
- •Глава 4.4. Метаболизм ксенобиотиков
- •1. Концепция l и ll фазы метаболизма ксенобиотиков
- •3. Первая фаза метаболизма
- •4. Флавопротеинредуктазы;
- •5. Эпоксидгидролазы;
- •3.1. Окислительно-восстановительные превращения
- •3.1.1. Оксидазы смешанной функции
- •3.1.2. Простогландинсинтетаза-гидропероксидаза и другие пероксидазы
- •3.1.3. Дегидрогеназы
- •3.1.4. Флавопротеинредуктазы
- •3.1.5 Восстановление
- •3.2. Гидролитические превращения
- •3.2.1. Расщепление эфиров
- •3.2.2. Расщепление амидов кислот
- •3.2.3. Эпоксидгидролазы
- •3.2.4. Другие гидролазы
- •4. Вторая фаза метаболизма. Конъюгация
- •4.1. Ацетилирование
- •4.2. Другие реакции ацилирования
- •4.3. Конъюгация с глюкуроновой кислотой
- •4.4. Конъюгация с сульфатом
- •4.5. Конъюгация с глутатионом и цистеином
- •4.6. Метилирование
- •5. Энзимы кишечной флоры
- •6. Факторы, влияющие на метаболизм ксенобиотиков
- •6.1. Генетические факторы
- •6.2. Пол и возраст
- •6.3. Влияние химических веществ
- •6.3.1. Индукция энзимов
- •6.3.1.2. Механизмы индукции
- •6.3.1.3. Влияние индукторов на токсичность ксенобиотиков
- •6.3.2. Угнетение активности энзимов
- •6.3.3. Двухфазный эффект: угнетение и индукция
- •7. Активные метаболиты и их роль в инициации токсического процесса
- •Глава 4.5. Выделение ксенобиотиков из организма (экскреция)
- •1. Выделение через легкие
- •2. Почечная экскреция
- •2.1. Фильтрация
- •2.2. Канальцевая реабсорбция
- •2.3. Канальцевая секреция
- •2.4. Совместное действие механизмов почечной экскреции
- •3. Выделение печенью
- •4. Выделение через кишечник
- •5. Другие пути выведения
- •Глава 4.6. Количественные характеристики токсикокинетики
- •1. Скорость элиминации. Константа скорости элиминации. Время полуэлиминации
- •2. Объем распределения.
- •3. Клиаренс
- •4. Биодоступность
- •5. Соотношение между значениями клиаренса, объема распределения и времени полувыведения вещества
- •6. Компартменты
- •6.1. Однокомпартментная модель
- •6.1.1. Моделирование поведения ксенобиотика при однократном внутривенном введении
- •6.1.2. Моделирование поведения ксенобиотика с параллельными путями выведения
- •6.1.3. Моделирование поведения ксенобиотика полностью резорбирующегося из места введения
- •6.2. Многокомпартментные модели
- •6.3. Нелинейные токсикокинетические процессы
- •6.3.1. Нелинейная однокомпартментная модель распределения с ограниченным характером процесса элиминации
- •7. Физиологические токсикокинетические модели
- •Раздел 5. Факторы, влияющие на токсичность
- •Глава 5.1. Внутри- и межвидовые особенности организмов и их влияние на чувствительность к ксенобиотикам
- •1. Генетически обусловленные особенности реакций организма на действие токсикантов
- •1.1. Межвидовые различия
- •1.1.1. Особенности токсикокинетики
- •1.1.1.1. Резорбция
- •1.1.1.2. Распределение
- •1.1.1.3. Биотрансформация
- •1.1.1.4. Экскреция
- •1.1.2. Особенности токсикодинамики
- •1.1.2.1. Связывание с рецептором
- •1.1.2.1. Эффекторные реакции
- •1.2. Внутривидовые различия
- •1.2.1. Генетические особенности личности
- •2.1. Возрастные различия
- •2.2. Влияние массы тела
- •2.3. Влияние беременности
- •Глава 5.2. Влияние условий проведения эксперимента и качества среды обитания на токсичность
- •1. Питание
- •2. Условия содержания экспериментальных животных
- •3. Содержание в стерильных условиях
- •4. Периодические изменения чувствительности к токсикантам
- •4.1. Циркадные ритмы
- •4.2. Годичные ритмы
- •5. Температура окружающего воздуха
- •Глава 5.3. Явления, наблюдаемые при длительном воздействии токсикантов
- •1. Толерантность
- •1.1. Виды толерантности
- •1. Ослабление резорбции;
- •1.2. Некоторые механизмы толерантности
- •1.2.1. Ослабление резорбции
- •1.2.2. Усиление метаболизма ксенобиотиков
- •1.2.3. Усиление экскреции.
- •1.2.4. Изменение распределения
- •1.2.5. Изменение рецепторов и реактивных систем
- •1.2.6. Индукция веществ-антагонистов
- •1.2.7. Истощение запасов нейромедиаторов
- •1.3. Тахифилаксия
- •1.4. Хроническая форма толерантности
- •1.5. Биологическое значение толерантности
- •2. Химическая зависимость
- •2.1. Психическая зависимость
- •2.2. Физическая зависимость
- •2.3 Механизм химической зависимости
- •3. Привыкание
- •4. Хроническое отравление
- •Глава 5.4. Коергизм ксенобиотиков
- •1. Механизмы коергизма
- •1.1. Взаимодействие в период аппликации
- •1.2. Токсикокинетические механизмы коергизма.
- •1.2.1. Взаимодействие веществ при резорбции
- •1.2.2.1. Модификация связывания белками плазмы крови
- •1.2.2.2. Изменение свойств тканей
- •1.2.2.3. Мобилизация биологически активных веществ
- •1.2.3. Коергизм в процессе биотрансформации
- •1.2.3.1. Угнетение активности энзимов, метаболизирующих ксенобиотики
- •1.2.3.2. Повреждение органов и тканей, метаболизирующих ксенобиотики
- •1.2.3.3. Индукция энзимов, метаболизирующих ксенобиотики
- •1.2.3. Коергизм веществ при их выведении
- •1.2.3.1. Выведение через почки
- •1.2.3.1.1. Канальцевая реабсорбция
- •1.2.3.1.2. Канальцевая секреция
- •1.2.3.2. Печеночная экскреция
- •1.3. Токсикодинамические механизмы коергизма
- •1.3.1. Взаимодействие на уровне рецепторов
- •1.3.1.1. Конкуренция за рецепторы одного типа
- •1.3.1.2. Коергизм при действии ксенобиотиков на разные участки рецепторной молекулы
- •1.3.2. Коергизм на уровне реактивных систем и целостного организма
- •2. Представление данных, получаемых в ходе изучения явления коергизма
- •3. Токсикологическое значение явления коергизма
- •Глава 5.5. Антидоты (противоядия)
- •1. История вопроса.
- •2. Характеристика современных антидотов
- •2.1. Краткая характеристика механизмов антидотного действия
- •2.1.1. Антидоты, связывающие токсикант (химические антагонисты)
- •2.1.1.1. Прямое химическое взаимодействие
- •2.1.1.2. Опосредованная химическая нейтрализация.
- •2.1.2. Биохимический антагонизм
- •2.1.3. Физиологический антагонизм.
- •2.1.4. Противоядия, модифицирующие метаболизм ксенобиотиков.
- •2.2. Применение противоядий
- •3. Разработка новых антидотов.
- •3.1. Оценка эффективности.
- •3.1.1. Опыты in vitro
- •3.1.2. Опыты in vivo.
- •3.2. Создание комплексных антидотных рецептур
- •3.3. Внедрение новых антидотов в практику
- •3.4. Перспективы
- •Глава 6.1. Иммунотоксичность
- •1.1. Иммунокомпетентные клетки
- •1.2. Органы и ткани иммунной системы
- •1.3. Особенности функционирования системы
- •1.4. Иммунокомпетентность
- •2. Действие токсикантов на иммунную систему
- •2.1. Понятие иммунотоксичности
- •2.2. Иммуносупрессия
- •2.2.1. Иммуносупрессия и инфекция
- •2.2.2. Иммуносупрессия и канцерогенез
- •2.3. Гиперчувствителность (аллергия)
- •2.3.1. Характеристика состояния гиперчувствительности
- •2.3.2. Псевдоаллергические реакции
- •2.3.3. Иммуногены и аллергены
- •2.4. Аутоиммунные процессы
- •3. Краткая характеристика токсикантов
- •5. Выявления иммунотоксических эффектов
- •5.1. Оценка иммунологического статуса
- •Глава 6.2. Химический мутагенез
- •1. Точечные мутации
- •1.1. Замещение нуклеотида
- •1.2. Выпадение или включение дополнительного нуклеотида
- •1.3. Репарация днк
- •2. Хромосомные аберрации
- •3. Условия действия мутагенов на клетки
- •4.1. Исследования в опытах на прокариотах. Тест Эймса
- •4.2. Исследования в опытах на клетках млекопитающих
- •4.3. Оценка индукции синтеза днк клетками млекопитающих
- •4.4. Исследование ковалентного связывания токсикантов
- •4.5. Изучение хромосомных аберраций
- •Глава 6.3. Химический канцерогенез
- •1. Краткая характеристика канцерогенов
- •2. Классификации канцерогенов
- •3. Стадии химического канцерогенеза
- •4. Механизмы действия
- •6. Метаболизм и биоактивация канцерогенов
- •7. Краткая характеристика токсикантов
- •7.1. Бензол
- •8. Выявление канцерогенной активности веществ
- •8.1. Экспериментальная оценка
- •8.2. Эпидемиологические исследования
- •9.1. Проблемы оценки риска
- •8.3. Процедуры определения пороговых уровней риска
- •Глава 6.4. Токсические влияния на репродуктивную функцию. Тератогенез
- •1. Краткая характеристика анатомо-физиологических особенностей репродуктивных органов
- •2. Развитие плода
- •3. Особенности действия токсикантов на репродуктивные функции
- •3.1. Тератогенез
- •3.1.1. Закономерности тератогенеза
- •3.1.2. Особенности токсикокинетики тератогенов
- •3.1.3. Механизмы действия тератогенов
- •4. Характеристика некоторых токсикантов, влияющих на репродуктивные функции
- •4.1. Талидомид
- •4.2. Ртуть
- •4.3. Свинец
- •4.4. Кадмий
- •4.5. Полигалогенированные бифенилы (пгб)
- •4.6. Органические растворители
- •4.7. Цитостатики
- •5. Выявление действия токсикантов на репродуктивную функцию.
- •5.1. Экспериментальное изучение
- •5.2. Оценка риска поражения
- •5.3. Эпидемиология токсического действия
- •5.3.1. Анализируемые показатели
- •5.3.2. Методы сбора информации
- •5.3.3. Контроль тератогенеза в популяции
- •Раздел 7. Избирательная токсичность
- •Глава 7.1. Раздражающее действие
- •1. Краткая характеристика химических и физико-химических свойств токсикантов
- •2. Патогенез токсического эффекта
- •3. Основные проявления раздражающего действия
- •4. Экспериментальное выявление раздражающего действия ксенобиотиков
- •Глава 7.2. Дерматотоксичность
- •1. Химические дерматиты
- •1.1. Контактные химические дерматиты
- •1.2. Аллергические дерматиты
- •2. Фотодерматиты
- •3. Токсидермии
- •4. Краткая характеристика некоторых токсикантов
- •4.1. Поражение органическими растворителями
- •4.2. Поражения мышьякорганическими соединениями
- •4.3. Поражение сернистым ипритом
- •4.4. Поражение альдегидами
- •4.5. Поражение эпоксидными смолами
- •4.6. Поражение щелочами
- •4.7. Поражение кислотами
- •4.7.2. Поражение плавиковой кислотой.
- •5. Оценка дерматотоксичности ксенобиотиков в эксперименте
- •Глава 7.3. Пульмонотоксичность
- •1. Краткая характеристика морфологии дыхательной системы
- •1.1. Назофарингиальный отдел
- •1.2. Трахеобронхиальный отдел
- •1.3. Паренхима легких
- •1.4. Циркуляция крови и лимфы в лёгких
- •2. Физиология дыхательной системы
- •2.1. Вентиляция
- •2.1.1. Легочные объемы
- •2.1.2. Рефлексы, влияющие на дыхание
- •2.1.3. Механизмы регуляции тонуса бронхов
- •2.2. Газообмен
- •2.3. Метаболизм ксенобиотиков и биологически активных веществ
- •2.4. Депонирование и клиаренс ксенобиотиков в легких
- •3. Основные формы патологии дыхательной системы химической этиологии
- •3.1. Острые ингаляционные поражения
- •3.1.1. Локализация поражения
- •3.1.1.1. Верхние дыхательные пути
- •3.1.1.2. Глубокие дыхательные пути
- •3.1.1.3. Паренхима легких
- •3.1.1.3.2. Отек легких
- •3.1.2. Острая дыхательная недостаточность
- •3.1.3. Диагностика
- •3.1.4. Оказание помощи
- •3.1.5. Краткая характеристика некоторых пульмонотоксикантов
- •3.1.5.1. Хлор
- •3.1.5.2. Паракват
- •3.1.5.3. Цинк
- •3.2. Хронические патологические процессы химической этиологии
- •3.2.1. Аллергические и гиперреактивные заболевания легких
- •4. Оценка пульмонотоксичности ксенобиотиков в эксперименте
- •5. Выявления пульмонотоксического действия профессиональных и экотоксикантов
- •5.1. Профессиональный анамнез
- •5.2. Биологический мониторинг
- •5.3. Обследование рабочего места
- •Глава 7.4. Гематотоксичность
- •1. Гемопоез
- •2. Нарушение функций гемоглобина
- •2.1. Метгемоглобинообразование
- •2.1.1. Причины метгемоглобинообразования
- •2.1.1.1. Врожденная метгемоглобинемия
- •2.1.1.2. Приобретённая метгемоглобинемия
- •2.1.2. Краткая характеристика некоторых токсикантов
- •2.1.2.1. Анилин
- •2.1.2.2. Дапсон (4,4-диаминодифенилсульфон)
- •2.1.2.3. Нитриты
- •2.1.3. Проявления метгемоглобинемии
- •2.1.4. Лабораторная диагностика
- •2.1.5. Принципы оказания помощи
- •2.2. Образование карбоксигемоглобина
- •3. Изменение числа форменных элементов
- •3.1. Гемолитические анемии
- •3.1.2. Краткая характеристика некоторых токсикантов
- •3.1.2.3. Тринитротолуол
- •3.1.3. Биомониторинг
- •3.2. Аплазия костного мозга
- •3.2.1. Основные проявления интоксикаций
- •3.2.1.1. Панцитопения.
- •3.2.1.2. Агранулоцитоз
- •3.2.1.3. Тромбоцитопения
- •3.3. Лейкемии
- •3.3.1. Распространённость
- •3.3.2. Диагноз
- •3.3.3. Профессиональные воздействия и лейкемии
- •3.4. Характеристика наиболее известных токсикантов, вызывающих патологию крови
- •3.4.1. Бензол
- •3.4.2. Свинец
- •3.4.3. Мышьяк
- •3.4.4. Этиленоксид
- •3.4.5. Эфиры гликолей
- •3.4.6. Производные феноксиуксусной кислоты
- •4. Мониторинг состояния системы крови лиц, работающих в условиях опасных производств
- •Глава 7.5. Нейротоксичность
- •1. Структурно-функциональная организация нервной системы
- •1.1. Нейроны
- •1.3. Глиальные клетки
- •1.4. Цереброспинальная жидкость.
- •1.5. Гематоэнцефалический барьер.
- •1.6. Энергетический обмен
- •1.7. Мозговой кровоток
- •1.8. Внутричерепное давление
- •3. Характеристика нейротоксикантов и нейротоксических процессов.
- •3.1. Нейротоксиканты
- •3.2. Нейротоксические процессы
- •3.2.1. Механизмы действия нейротоксикантов
- •4. Проявления нейротоксических процессов
- •4.1. Острые нейротоксические процессы
- •4.1.1. Судорожный синдром. Конвульсанты
- •4.1.1.1. Конвульсанты, активирующие возбуждающие процессы в цнс
- •4.1.1.1.1. Вещества, действующие на возбудимые мембраны и нарушающие механизмы ионного транспорта
- •4.1.1.1.2. Вещества, активирующие холинэргические структуры мозга
- •4.1.1.1.3. Вещества, активирующие глютаматэргические структуры мозга
- •4.1.1.2. Конвульсанты, блокирующие тормозные процессы в цнс
- •4.1.1.2.1.1. Антагонисты гамк
- •Глава 7.6. Гепатотоксичность
- •Глава 7.7. Нефротоксичность
- •2.1. Механизмы действия
- •3.1.1. Свинец
- •3.1.2. Кадмий
- •3.1.3. Ртуть
- •3.1.4. Мышьяк
- •Раздел 8. Экотоксикология
- •6. Взрыв численности популяции вследствие уничтожения вида-конкурента.
- •5.2.1. Кадмий
- •Глава 8.2. Синдром неспецифической повышенной химической восприимчивости
Раздел 2. Токсикодинамика
Глава 2.1. Механизмы токсического действия
Взаимодействие токсиканта или продуктов его превращения в организме со структурными элементами биосистем, лежащее в основе развивающегося токсического процесса, называется механизмом токсического действия. Взаимодействие осуществляется за счет физико-химических и химических реакции.
Токсический процесс, инициируемый физико-химическими реакциями, как правило, обусловлен растворением токсиканта в определенных средах (водной или липидной) клеток и тканей организма. При этом существенно изменяются физико-химические свойства среды-растворителя (рН, вязкость, электропроводность, сила межмолекулярных взаимодействий и т.д.). Особенность данного типа взаимодействия - отсутствие строгой зависимости качества развивающегося эффекта от химических свойств молекулы токсиканта. Таким образом, действуют на ткани все кислоты, щелочи, сильные окислители, некоторые органические растворители и лишенные специфической активности высокомолекулярные соединения.
Чаще в основе токсического действия лежат химические реакции токсиканта с определенным структурным элементом живой системы. Структурный компонент биологической системы, с которым вступает в химическое взаимодействие токсикант, называется его "рецептором" или "мишенью".
Механизмы токсического действия подавляющего большинства химических веществ в настоящее время неизвестны. В этой связи, очень многие описываемые ниже классы молекул и молекулярных комплексов, образующих организм, рассматриваются, по большей части, лишь как вероятные рецепторы (мишени) действия ядов. Рассмотрение их в этом ракурсе правомочно, поскольку в основе действия некоторых хорошо изученных токсикантов лежит взаимодействие с представителями именно этих классов биомолекул.
1. Определение понятия "рецептор" в токсикологии
Понятие "рецептор" весьма емкое. Наиболее часто в биологии его используют в следующих смыслах:
1. Общее понятие. Рецепторы - это участки относительно специфического связывания на биосубстрате ксенобиотиков (или эндогенных молекул), при условии, что процесс связывания подчиняется закону действующих масс. В качестве рецепторов могут выступать целые молекулы белков, нуклеиновых кислот, полисахаридов, липидов или их фрагменты. В отношении фрагмента биомолекулы, которая непосредственно участвует в образовании комплекса с химическим веществом, часто используют термин - "рецепторная область". Например, рецептором оксида углерода в организме является молекула гемоглобина, а рецепторной областью - ион двухвалентного железа, заключенный в порфириновое кольцо гема.
2. Селективные рецепторы. По мере эволюционного усложнения организмов формируются специальные молекулярные комплексы - элементы биологических систем, обладающие высоким сродством к отдельным химическим веществам, выполняющим функции биорегуляторов (гормоны, нейромедиаторы и т.д.). Участки биологических систем, обладающие наивысшим сродством к отдельным специальным биорегуляторам, получили название "селективные рецепторы". Вещества, взаимодействующие с селективными рецепторами в соответствии с законом действующих масс, называются лигандами селективных рецепторов. Взаимодействие эндогенных лигандов с селективными рецепторами имеет особое значение для поддержания гомеостаза.
Многие селективные рецепторы состоят из нескольких субъединиц, из которых лишь часть имеет участки связывания лигандов. Нередко термин "рецептор" используют для обозначения только таких лиганд-связывающих субъединиц.
3. Постоянные рецепторы - это селективные рецепторы, строение и свойства которых кодируется с помощью специальных генов или постоянных генных комплексов. На уровне фенотипа изменение рецептора путем генной рекомбинации развивается чрезвычайно редко. Возникающие порой в ходе эволюции вследствие полигенетических трансформаций изменения аминокислотного состава белка, формирующего селективный рецептор, как правило, слабо сказывается на функциональных характеристиках последнего, его сродстве к эндогенным лигандам и ксенобиотикам.
К числу постоянных рецепторов относятся:
- рецепторы нейромедиаторов и гормонов. Как и другие селективные рецепторы, эти рецепторы способны избирательно взаимодействовать и с некоторыми ксенобиотиками (лекарствами, токсикантами). Ксенобиотики могут при этом выступать как в качестве агонистов, так и антагонистов эндогенных лигандов. В итоге активируется или подавляется некая биологическая функция, находящаяся под контролем данного рецепторного аппарата;
- энзимы - белковые структуры, селективно взаимодействующие с субстратами, превращение которых они катализируют. Энзимы также могут взаимодействовать с чужеродными веществами, которые в этом случае становятся либо ингибиторами, либо аллостерическими регуляторами их активности;
- транспортные протеины - избирательно связывают эндогенные лиганды определенного строения, осуществляя их депонирование или перенос через различные биологические барьеры. Токсиканты, взаимодействующие с транспортными протеинами, также выступают либо в качестве их ингибиторов, либо аллостерических регуляторов.
4. Рецепторы с изменяющейся структурой. В основном это антитела и антигенсвязывающие рецепторы Т-лимфоцитов. Рецепторы данного типа формируются в клетках предшественниках зрелых клеточных форм вследствие индуцированной внешними воздействиями рекомбинации 2 - 5 генов, контролирующих их синтез. Если рекомбинация осуществилась в процессе дифференциации клеток, то в зрелых элементах будут синтезироваться рецепторы только определенного строения. Таким способом формируются селективные рецепторы к конкретным лигандам, а пролиферация приводит к появлению целого клона клеток, содержащих эти рецепторы.
Как следует из приведенных определений, в биологии термин "рецептор" в основном используется для обозначения структур, принимающих непосредственное участие в восприятии и передаче биологических сигналов, и способных избирательно связывать помимо эндогенных лигандов (нейромедиаторов, гормонов, субстратов) некоторые чужеродные соединения.
В токсикологии (как и фармакологии) термином "рецептор" обозначают любой структурный элемент живой (биологической) системы, с которым вступает в химическое взаимодействие токсикант (лекарство). В таком прочтении это понятие ввел в химеобиологию в начале ХХ века Пауль Эрлих (1913).
Спектр энергетических характеристик рецептор-лигандного взаимодействия необыкновенно широк: от формирования слабых, легко разрушающихся связей, до образования необратимых комплексов (см. выше). Характер взаимодействия и структура сформировавшегося комплекса зависят не только от строения токсиканта, конформации рецептора, но и от свойств среды: рН, ионной силы и т.д. В соответствии с законом действующих масс, количество образовавшихся комплексов вещество-рецептор определяется энергией взаимодействия (сродством) и содержанием обоих компонентов реакции (вещества и рецептора к нему) в биологической системе.
Рецепторы могут быть "немыми" и активными. "Немой" рецептор - структурный компонент биологической системы, взаимодействие которого с веществом не приводит к формированию ответной реакции (например, связывание мышьяка белками, входящими в состав волос, ногтей). Активный рецептор - структурный компонент биологической системы, взаимодействие которого с токсикантом инициирует токсический процесс. Для того, чтобы избежать терминологических трудностей, для обозначения структурных элементов, взаимодействуя с которыми токсикант инициирует токсический процесс, вместо термина "рецептор", часто используют термин "структура-мишень".
Принимаются постулаты:
- токсическое действие вещества выражено тем сильнее, чем большее количество активных рецепторов (структур-мишеней) вступило во взаимодействие с токсикантом;
- токсичность вещества тем выше, чем меньшее его количество связывается с "немыми" рецепторами, чем эффективнее оно действует на активный рецептор (структуру-мишень), чем большее значение имеет рецептор и повреждаемая биологическая система для поддержания гомеостаза целостного организма.
Любая клетка, ткань, орган содержат огромное количество потенциальных рецепторов различных типов ("запускающих" различные биологические реакции), с которыми могут вступить во взаимодействие лиганды. С учетом вышесказанного, связывание лиганда (как эндогенного вещества, так и ксенобиотика) на рецепторе данного типа является избирательным лишь в определенном диапазоне концентраций. Увеличение концентрации лиганда в биосистеме приводит к расширению спектра типов рецепторов, с которыми он вступает во взаимодействие, а следовательно, изменению его биологической активности. Это также одно из фундаментальных положений токсикологии, доказанное многочисленными наблюдениями.
Мишенями (рецепторами) для токсического воздействия могут быть:
- структурные элементы межклеточного пространства;
- структурные элементы клеток организма;
- структурные элементы систем регуляции клеточной активности.