2. Нарушение функций гемоглобина

Одна из важнейших функций крови - транспорт кислорода от легких к тканям. Транспорт кислорода осуществляется двумя способами:

- в форме соединения - гемоглобином;

- в форме раствора - плазмой.

В растворенном состоянии плазмой крови переносится около 0,2 мл О₂ на 100 мл крови. В связанной с гемоглобином форме эритроциты переносят в 100 раз больше кислорода (20 мл на 100 мл крови). 1 г гемоглобина способен обратимо связать около 1,5 мл О₂, а в 100 мл крови содержится около 14 - 16 г гемоглобина.

В результате взаимодействия кислорода с гемоглобином образуется нестойкое соединение оксигемоглобин (HbО) (рисунок 1).

Рисунок 1. Кривая насыщения гемоглобина кислородом

При повышении парциального давления кислорода в среде (сатурация крови в легких) содержание НbО увеличивается и при 100 mmHg приближается к 100%. При понижении парциального давления О₂ (в тканях) НbО распадается, при этом кислород выделяется в среду и утилизируется тканями организма. Процесс насыщения и рассыщения гемоглобина О₂ описывается S-образной кривой. Такая форма зависимости между рО₂ и %НbО есть следствие явления взаимодействия субъединиц гемоглобина в молекулярном комплексе (гем-гем взаимодействие), физиологический смысл которого - обеспечение максимально возможного выделения кислорода в ткани при незначительном различии парциального давления газа в крови и тканях (рО₂ крови - около 40 mmHg; рО₂ тканей - около 20 mmHg; выделяется около 50% связанного кислорода).

В норме на сродство кислорода к гемоглобину влияют многочисленные факторы. Среди основных: рН, рСО₂ (эффект Бора), биорегуляторы процесса диссоциации оксигемоглобина (2,3-дифосфоглицерат).

Из сказанного ясно, что вещества, взаимодействующие с гемоглобином и изменяющие его свойства, будут существенно нарушать кислородтранспортные свойства крови, вызывая развитие гипоксии гемического типа.

2.1. Метгемоглобинообразование

В процессе жизнедеятельности железо гемоглобина постоянно окисляется, превращаясь из двухвалентной в трёхвалентную форму. Гемоглобин, железо которого трёхвалентно, называется метгемоглобином. Метгемоглобин не участвует в транспорте кислорода, поэтому в нормальных эритроцитах постоянно идёт процесс восстановления образующегося метгемоглобина в гемоглобин. Эритроциты, содержащие метгемоглобин, склонны к гемолизу. Физиологический уровень метгемоглобина в крови - менее 1%. Высокое содержание метгемоглобина, развивающееся как правило в результате действия некоторых токсикантов, приводит к нарушению кислородтранспортной функции крови, а спустя некоторое время и гемолизу, что сопровождается снижением парциального давления кислорода в тканях, развитию тяжёлой гипоксии.

Поддержание метгемоглобина на уровне менее 1% обеспечивается двумя физиологическими механизмами.

Первый связан с восстановлением или связыванием ксенобиотиков-окислителей до момента их действия на гемоглобин. Так, в присутствии энзима глутатионпероксидазы (ГПО) восстановленный глутатион взаимодействует с молекулами-окислителями, попавшими в эритроциты, предотвращая их метгемоглобинобразующее действие. Недостаток субстратов, поддерживающих содержание оксидантов в эритроцитах на низком уровне, может привести к накоплению этих веществ, умеренной метгемоглобинемии, гемолизу и появлению в крови телец Гейнца. Тельца Гейнца представляют собой продукты денатурации гемоглобина. Механизм, посредством которого окислители вызывают их образование и взаимоотношения этого процесса с метгемоглобинообразованием остаются не выясненными.

Второй механизм обеспечивает восстановление образовавшегося в крови метгемоглобина до гемоглобина при участии двух ферментативных систем (рисунок 2).

Рисунок 2 Механизмы восстановления метгемоглобина

В обеих системах донорами электронов (редуцирующие агенты) являются продукты анаэробного этапа метаболизма глюкозы и гексозомонофосфатного превращения. Поскольку в эритроцитах отсутствуют энзимы цикла трикарбоновых кислот и цепь дыхательных ферментов, единственными источниками энергии в клетках являются как раз гликолиз и гексозомонофосфатный шунт. В количественном отношении более значимыми являются механизмы связанные с гликолизом (95% восстановительной активности in vivo; 67% общей восстановительной активности in vitro). Основным донором электронов для процесса восстановления метгемоглобина является восстановленный никатинамидадениндинуклеотид (НАДН). Система достигает полного развития к 4 месяцу жизни новорожденного.

В процессе гексозомонофосфатного превращения под влиянием гексозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6ф-ДГ) образуется восстановленный никатинамидадениндинуклеотд фосфат (НАДФН), который не только участвует в превращении метгемоглобина в гемоглобин в присутствии НАДФН-метгемоглобинредуктазы, но и переводит окисленный глутатион в восстановленную форму (последний связывает ксенобиотики-окислители - см. выше). Поэтому недостаток НАДФН также может сопровождаться образованием телец Гейнца.