9.1. Проблемы оценки риска

Принципиальная задача оценки риска химического канцерогенеза - установление его количественных характеристик для лиц, контактирующих с малыми дозами потенциальных канцерогенов. Как указывалось ранее, на современных производствах целый ряд веществ может быть отнесен к числу опасных. Постановка задачи обусловлена необходимостью стандартизовать допустимые уровни воздействия этих токсикантов, с учетом вероятности развития опухолей у работающих. В настоящее время постулируется тезис: "Ни одно вещество не может быть признано абсолютно безопасным даже в диапазоне действия малых доз и концентраций, если в ходе экспериментов, или иным образом, установлено, что оно вызывает рак у человека или животных" (концепция беспороговости действия). Так как в ходе эпидемиологических исследований не представляется возможным установить количественные параметры зависимости "доза-эффект", этим методом характеристики риска развития опухолей при различных дозовых нагрузках найдены быть не могут. В этой связи основным является экспериментальный подход к решению задачи. Однако, как указывалось ранее, и здесь получаемые результаты сложны для интерпретации.

Противоречие состоит в следующем. Исследователя интересуют количественные характеристики увеличения частоты опухолевого роста при длительном действии вещества в малых дозах, в которых он может действовать в реальных производственных, бытовых, экологических условиях. Однако поскольку при действии в малых концентрациях положительный (канцерогенный) эффект в эксперименте выявляется редко, для получения статистически достоверного результата требуется, либо ввести в опыт очень большое количество животных, что трудно выполнимо, либо изучать зависимость "доза-эффект" при высоких дозах токсиканта, а затем математическими методами экстраполировать полученный результат к малым дозам. Опыты с "большими" дозами токсикантов могут быть выполнены на относительно малом количестве животных (см. выше) и в ограниченные сроки. Однако этап экстраполяции требует математического аппарата, адекватно описывающего характер зависимости "доза-эффект" во всем диапазоне действующих доз. Существует ряд математических, статистических и других подходов к анализу экспериментально полученного фактического материала, позволяющих, в известной степени, преодолеть эту трудность.

9.2. Математические модели, описывающие зависимость доза - эффект

Вероятность обнаружения опухоли данного вида в обследуемой группе, не контактировавших с канцерогеном особей всегда выше нуля. Это связано с действием разнообразных факторов окружающей среды, провоцирующих опухолевый рост. Математическое моделирование призвано предсказать вероятность развития рака (р), как функцию дозы действующего токсиканта (d), с учетом этого обстоятельства. Наблюдаемыми и количественно оцениваемыми в ходе эксперимента эффектами могут быть смерть, потеря веса, число новообразований в группе. Непременными условиями моделирования являются:

- достаточное количество изученных доз (минимум четыре) и животных, протестированных на каждой дозе;

- учет "фоновых" значений оцениваемых параметров;

- математическая форма представления зависимости "доза-эффект";

- адекватные методы оценки параметров модели.

Возможны два способа учета "фона" при изучении зависимости "доза-эффект":

1. (P_d - P₀)/(1 - P₀) = F(d)

2. P_d = F(d + d₀),

где: Р₀ - фоновая вероятность (частота) развития новообразования; P_d - вероятность развития новообразования при воздействии токсиканта в дозе d; F(d) - кумулятивное распределение позитивных ответов (канцерогенез) в зависимости от действующей дозы.

В первом случае исходят из допущения, что ответ на воздействие определённой дозы не зависит от фоновой ответной реакции. Этот подход используют наиболее часто. Во втором случае принимается допущение, что вероятность развития эффекта есть следствие суммарного действия "фоновой" и действующей доз. Как правило, указанное различие в подходах к оценке не сказывается существенным образом на получаемых результатах, особенно при действии веществ в малых дозах.

Для экстраполяции результатов, получаемых в опытах с действием больших доз, к условиям воздействия токсиканта в малых дозах, применяются математические модели разных видов. Наиболее часто используют логнормальную модель и модель логит-преобразования. Первая имеет вид:

lg[ P/(1-P)] = a + b lgd ,

где а,b - параметры уравнения.

Вторая математическая модель имеет вид:

Y(P) = a + b lgd ,

где Y(P) - пробит, соответствующий частоте опухолей Р,

a,b - параметры уравнения.

Кроме указанных, используют и другие математические модели описания зависимости "доза-эффект" (таблица 5).

Таблица 5. Математические модели, описывающие зависимость "доза-эффект", применяемые для оценки риска химического канцерогенеза

Математические модели

F(d)*= 1/(1 + e - b log d)b

F(d) = 1 - e- d

F(d) = 1 - e-( + bd)( + bd)┘ F(d) = 1 - e-bd

F(d) = 1 - e- - d - ┘ - d

* d - доза токсиканта