Глава 6.3. Химический канцерогенез
Канцерогенами называются химические вещества, воздействие которых достоверно увеличивает частоту возникновения опухолей или сокращает период их развития у человека или животных.
Судьба этих веществ в организме, как и других ксенобиотиков, подчиняется общим законам токсикокинетики. Однако в действии на организм им присущ ряд особенностей. Так, развивающиеся под их влиянием эффекты носят отсроченный характер и являются следствием, как правило, длительного кумулятивного действия в малых дозах. Активность рассматриваемой группы веществ в отношении молекул - носителей наследственности в известной степени уникальна.
Первым, кто осознал возможность химической этиологии рака, был Percival Pott. В 1775 году им описан рак мошонки у ряда пациентов. Все они били трубочистами, что и натолкнуло доктора Pott на мысль, что длительный контакт кожи с сажей, может приводить к развитию рака. 100 лет спустя высокая частота рака кожи была выявлена у немецких рабочих, имевших длительный контакт с каменноугольной смолой - основным ингредиентом сажи. Позже было установлено, что веществами, содержащимися в смолах, и обладающими канцерогенной активностью, являются полициклические ароматические углеводороды (ПАУ). Характерные особенности строения этих соединений отражают структуры классических представителей группы: бензо(а)пирена и дибенз(а,h)антрацена (рисунок 1).
бнезо(а)пирен дибензо(а,h)антрацен
Рисунок 1. Типичные представители группы полициклических углеводородов
В 1935 году была доказана канцерогенная активность целого ряда азокрасителей. В 1937 году в опытах на собаках удалось показать, что ароматические амины, и в частности 2-нафтиламин, способны вызывать опухоли мочевого пузыря. Высокая частота случаев этого новообразования у рабочих, контактировавших с некоторыми красителями, была показана ещё в 19 веке.
Следует различать понятия "канцерогенная активность" ("канцерогенность") и "канцерогенная опасность" вещества. Канцерогенная активность свидетельствует о способности вещества индуцировать развитие злокачественных новообразований, позволяет осуществлять сравнение веществ по этому признаку при непосредственном воздействии их на биологический объект. Канцерогенная опасность включает в себя дополнительные условия: распространенность вещества, возможность контакта с ним, его стабильность в окружающей среде или в местах потенциальных контактов и др.
1. Краткая характеристика канцерогенов
В настоящее время около 20 веществ, достаточно широко используемых в промышленности, отнесены к числу канцерогенов для человека (однако этот список постоянно увеличивается). Кроме того, убедительно доказано, что работа на целом ряде производств сопряжена с риском канцерогенеза, хотя конкретные причины (вещества), провоцирующие процесс не установлены. Это производства по синтезу аминов (рак мочевого пузыря), обработка изделий из хрома (рак лёгких), кадмия (рак простаты), никеля (рак слизистой полости носа и лёгких), резины (рак легких), гематитовые шахты (рак лёгких). Данные о смертности от новообразований, сопряженных с профессиональной деятельностью противоречивы. По оценкам специалистов США она может составлять от 5 до 20% всех смертей от рака в этой стране.
В ряде случаев канцерогенез есть результат сочетанного действия ксенобиотиков. Так, ведущим канцерогенным фактором для человека является табачный дым. Показано, что около 90% случаев рака лёгких есть следствие неумеренного курения. До 30% смертей от рака мочевого пузыря и желудочно-кишечного тракта также связано с этой привычкой.
Канцерогенными свойствами обладают некоторые вещества природного происхождения, например афлатоксины (провоцируют развитие рака печени). Высокое содержание афлатоксинов отмечается в продуктах питания, потребляемых жителями некоторых регионов мира (Африка, Восточная Азия). Здесь эти вещества поступают в организм человека в дозах, во много раз превосходящих канцерогенные для экспериментальных животных.
В материалах, опубликованных Международной Ассоциацией Исследований Рака (МАИР), содержится указание на более чем 60 вероятных и 150 возможных веществ, факторов и производств, контакт с которыми сопряжен с реальным риском развития новообразований (таблица 1). Национальный перечень содержит большее количество веществ (таблица 2). Еще обширнее перечень веществ, являющихся канцерогенами для животных. Все они также рассматриваются как источник потенциальной опасности для человека.
Таблица 1. Некоторые вещества и химические факторы, канцерогенные для человека (группа 1 по классификации МАИР)
Химический фактор Органы-мишени
ПРИРОДНЫЕ И ПРОМЫШЛЕННЫЕ КАНЦЕРОГЕНЫ
1. 4-Аминобифенил Мочевой пузырь
2. Асбест Легкие, плевра, брюшина, желудочно-кишечный тракт, гортань
3. Афлатоксины Печень, легкие
4. Бензидин Мочевой пузырь
5. Бензол Кроветворная система
6. Берилий и его соединения Легкие, ЦНС
7. Бисхлорметиловый эфир и технический хлорметиловый эфир Легкие
8. Винилхлорид Печень, кровеносные сосуды, мозг, легкие, лимфатическая система
9. Горчичный газ (сернистый иприт) Глотка, гортань, легкие
10. Кадмий и его соединения Легкие, предстательная железа
11. Каменноугольные пеки Кожа, легкие, мочевой пузырь, гортань, полость рта
12. Каменноугольные смолы Кожа, легкие, мочевой пузырь
13. Минеральные смазочные масла Кожа, легкие, мочевой пузырь. желудочно-кишечный тракт
14. Мышьяк и его соединения Легкие, кожа
15. 2-Нафтиламин Мочевой пузырь, легкие
16. Никель и его соединения Полость носа, легкие
17. Радон и продукты его распада Легкие
18. Сажи Кожа, легкие
19. Сланцевые масла Кожа, желудочно-кишечный тракт
20. Тальк, содержащий асбестовые волокна Легкие
21. Хром шесивалентный и его соединения Легкие, полость носа
22. Эрионит Плевра, брюшина
23. Этилен-оксид Кроветворная и лимфатическая системы
КАНЦЕРОГЕННЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ:
24. Азатиоприн Лимфатическая система, мезенхима, кожа, гепатобиллиарная система
25. Анальгетические смеси, содержащие фенацетин Мочевой пузырь, почки
26. 1,4-Бутандиол диметансульфонат (Милеран) Кроветворная система
27. Диэтилстильбестрол Шейка матки, влагалище, яички, молочная железа, матка
28. Контрацептивы (пероральные, применяемые циклически) Матка
29. Контрацептивы (пероральные, комбинированные) Печень
30. Заместительная эстрогенотерапия Матка, молочная железа
31. Мелфалан Кроветворная система
32. 8-Метоксипсорален (Метоксален) в сочетании с УФ-облучением Кожа
33. МОРР (комбинированная терапия азотистым ипритом, винкристином, прокарбазином, преднизолоном) Кроветворная система
34. Нестероидные эстрогены Шейка матки, влагалище, яички, молочная железа, матка
35. Стероидные эстрогены Матка, молочная железа
36. Тамоксифен Матка
37. ТиоТЭФ Кроветворная система
38. Треосульфан Кроветворная система
39. Хлорамбуцил Кроветворная система
40. N,N-Бис(2-хлорэтил)-2-нафтиламин (хлорнафазин) Мочевой пузырь
41. 1-(2-Хлорэтил)-3-(4-метилциклогексил)-1-нитрозомочевина Кроветворная система
42. Циклофосфамид Мочевой пузырь, кроветворная система
43. Циклоспорины Лимфатическая система
КАНЦЕРОГЕННЫЕ БЫТОВЫЕ ФАКТОРЫ:
44. Алкогольные напитки Глотка, пищевод, печень, гортань, полость рта, молочная железа
45. Бетель для жевания с табаком Полость рта, глотка, пищевод
46. Соленая рыба, приготовленная китайским способом Полость носа, глотка, желудок, пищевод
47. Табак (курение, табачный дым) Легкие, мочевой пузырь, полость рта, гортань, глотка, пищевод, поджелудочная железа, почки
48. Табачные продукты для жевания Полость рта, глотка, пищевод
КАНЦЕРОГЕННЫЕ ПРОИЗВОДСТВЕННЫЕ ПРОЦЕССЫ
49. Выплавка чугуна и стали Легкие, желудочно-кишечный тракт, кроветворная система, мочеполовая система
50. Газификация угля Кожа, легкие, мочевой пузырь
51. Подземная добыча гематита с экспозицией к радону Легкие
52. Производство и ремонт обуви Полость носа, кроветворная система, глотка, легкие, печень, желудочно-кишечный тракт, мочевой пузырь
53. Производственная экспозиция к красителям Легкие
54. Производство алюминия Легкие, мочевой пузырь, лимфатическая система
55. Производственные воздействия аэрозолей, содержащих серную кислоту Полость носа, гортань, легкие
56. Производство аурамина Мочевой пузырь, предстательная железа
57. Производство изопропилового спирта Полость носа, гортань
58. Производство кокса Кожа, легкие, почки
59. Производство мебели Полость носа
60. Производство фуксина Мочевой пузырь
61. Резиновая промышленность Мочевой пузырь, кроветворная система, легкие, желудочно-кишечный тракт, кожа, лимфатическая система
|
(Цит. по Худолей В.В., Мизгирев И.В., 1996)
Таблица 2. Национальный перечень канцерогенов (перечень веществ, продуктов, производственных и бытовых факторов, канцерогенных для человека. - Москва СССР. - N6054-91 от 19.11.1991.)
I. Соединения и продукты, производимые и используемые промышленностью; природные канцерогены: 4-Аминобифенил 1,2,3 * Асбест 1,2 Афлатоксины В1, В2, С1, С2 2 Бензидин 1,2,3 ** Бензол 1,3 Бенз(а)пирен 1,2,3 Бериллий и его соединения 1 Бисхлорметиловый и хлорметиловый эфиры 1 Винилхлорид 1,2 Возгоны каменноугольных смол и пеков 1,2,3 Иприт сернистый 1 Каменноугольная и нефтяная смолы 1,3 Каменноугольный и нефтяной пеки 1,3 Минеральные масла неочищенные или не полностью очищенные 1,2 (используются для смазки, теплопередачи и т.п.) Мышьяк и его неорганические соединения (триоксид, арсенат кальция, арсенит натрия, пентоксид, сульфид) 1,2,3 1-Нафтиламин технический, содержащий более 0,1% 2-нафтиламина1,2,3 2-Нафтиламин 1,2,3 Никель и его соединения (никеля оксид, гидроксид, карбонил, хлорид, субсульфид, карбонат, никелоцен, сульфид, хромфосфат)1 Смеси соединений никеля (файнштейн, никелевый концентрат и агломерат, оборотная пыль очистных устройств)1 Сланцевые масла 1,3 Тальк, содержащий асбестовые волокна 1 о-Толуидин 1,2,3 Хрома шестивалентного соединения (хроматы, бихроматы, оксиды, карбонил, фосфат, хлорид, ацетат, сульфат) 1 Эрионит 1 |
II. Лекарственные препараты и методы лечения: Азатиоприн Анальгетические смеси, содержащие фенацетин Мелфалан Комбинированная химиотерапия с использованием азотистого иприта, винкристина, прокарбазина, преднизолона и других алкилирующих агентов Милеран Треосульфан Хлорамбуцил 1-(2-Хлорэтил)-3-(4-метилциклогексил)-1-нитрозомочевина Циклофосфамид Эстрогены стероидные (эстрадиол-17 и его эфиры, эстриол, эстрон, этинил эстрадиол, местранол, конъюгированные эстрогены) Эстрогены нестероидные (диэтилстильбестрол, диеноэстрол, гексэстрол) Эстрогенсодержащие контрацептивы орального применения |
III. Производственные процессы, связанные с опасностью развития злокачественных новообразований у рабочих *** Деревообрабатывающее и мебельное производство (машинная обработка древесины и мебельных заготовок в закрытых помещениях, фанерование) Медеплавильное производство (плавильный передел, конверторный передел, огневое рафинирование) Производство 1-нафтиламина, содержащего примесь 2-нафтиламина Производство изопропилового спирта Производство кокса, переработка каменноугольной, нефтяной и сланцевой смол, газификация угля Производство резиновых изделий Производство технического углерода Производство угольных и графитовых изделий, производство анодных и подовых масс, а также предварительно обожженных анодов для электролизеров алюминия Производство чугуна и стали (агломерационные фабрики, доменное и сталеплавильное производство, горячий прокат) и литье из них Электролитическое производство алюминия с использованием самоспекающихся анодов, капитальный ремонт электролизеров |
IV. Бытовые факторы: Алкоголь Табачный дым Табачные продукты бездымные |
Примечания: * - цифры означают основные пути поступления вещества или смесей веществ в организм: 1 - ингаляционный, 2 - пероральный, 3 - через кожу.
** - производство и применение запрещено.
*** - помимо перечисленных к таким производствам относят также те, на которых имеется воздействие на человека веществ и продуктов, перечисленных в разделах I и II.