6.3.3. Двухфазный эффект: угнетение и индукция

Многие ингибиторы микросомальных энзимов одновременно вызывают и их индукцию. Ингибирование, как правило, процесс быстрый, состоящий в прямом взаимодействии ксенобиотика с энзимом. Индукция - пролонгированный во времени процесс. В этой связи нередко после действия вещества наблюдается период кратковременного снижения активности монооксигеназ, сменяющийся периодом относительно стойкого повышения их активности. Наиболее известным веществом, действующим подобным образом, является пиперонилбутоксид.

7. Активные метаболиты и их роль в инициации токсического процесса

Многие ткани являются мишенью для повреждающего действия продуктов метаболизма некоторых ксенобиотиков. Как правило, чем менее токсично вещество, то есть, чем большее его количество вызывает интоксикацию, тем выше вероятность того, что в основе инициации различных форм токсического процесса может лежать действие реактивных промежуточных продуктов метаболизма (рисунок 17).

+ Щелкните для загрузки увеличенной копии (4,53кб, 560x228 GIF)

Рисунок 17. Роль метаболических превращений ксенобиотика в развитии различных форм токсического процесса

Некоторые вещества активируются уже в ходе однократного превращения, другие в результате многоэтапных превращений, локализующихся порой в разных органах и тканях. Одни метаболиты проявляют свое пагубное действие непосредственно в месте образования, другие способны мигрировать, производя эффект в других органах. Обычно рассматривают три модели механизмов, связывающих явление метаболизма ксенобиотиков и процессы формирования повреждения органов и систем.

Модель N1. Эта модель является наиболее простой (рисунок 18). Орган - мишень действия токсиканта содержит весь набор энзимов, необходимых для биоактивации ксенобиотика. В результате действия этих энзимов образуется реактивный метаболит, который и вызывает повреждение органа. Как правило, таким образом действуют чрезвычайно активные метаболиты, не способные к диффузии за пределы клеток, в которых они образовались (таблица 7).

Рисунок 18. Модель N1

Таблица 7. Классификация ксенобиотиков по способу их биотрансформации (модель N1)

Соединения	Орган-мишень	Энзимы	Метаболиты	Эффект
Ароматические амины: Бензидин -нафтиламин	мочевой пузырь печень	ПО*, NАТ*, СТ*, Р-450	диимины свободные радикалы	канцерогенез
Арилгидроксамовые кислоты: Ацетаминофлюорен	печень	Р-450, СТ*	N,O-сульфэфиры	канцерогенез
Биспиридины: Паракват Дикват	легкие печень	ФПР*	свободные радикалы	повреждение органа
Фураны: 3-метилфуран	легкие печень почки	Р-450	эпоксиды	повреждение органа
Галогеналканы: а) галотан, СCl4	легкие печень почки	Р-450	радикалы	повреждение органа
б) СНСl3 трихлорэтан	печень почки	Р-450	ацил-галогены	повреждение органа
в) дихлорэтан дибромэтан	легкие кишечник яички	GST	ионы эписульфониума	канцерогенез
Галогеналкены: Дихлорэтилен Трихлорэтилен	легкие печень почки	Р-450	ацилгалогены альдегиды эпоксиды	повреждение органа канцерогенез
Галогенсодержащие Ароматические соединения: Бромбензол Хлорбензол ПГБФ	легкие печень почки	Р-450	ареноксиды хиноны	повреждение органа
Гидразины: Диметилгидразин	печень кишечник	Р-450, ФМО	диазометан метил-радикал ионы диметил-диазониума	канцерогенез
Нитрозамины: Диметилнитрозамин	печень желудок легкие	Р-450	ион- метилдиазониум	канцерогенез
ПАУ: Бенз(а)пирен	легкие кожа молочная жлеза	Р-450 ПО*, ЭГ*	ареноксид хиноны	канцерогенез повреждение органа
Пирролины: Монокроталин	печень	Р-450	пирролы	канцерогенез
Сульф-тионовые соединения: Тиоацетамид Сероуглерод	печень легкие	Р-450 ФМО	S-оксиды S,S-диоксиды атомарная сера	канцерогенез повреждение органа
Нитроароматические соединения: Нитрофурантион	легкие печень	ФПР	радикалы	повреждение органа

*ПО - пероксидаза

NАТ - амин-N-ацетилтрансфераза

СТ - сульфотрансфераза

ФПР - флавопротеинредуктаза

ЭГ - эпоксигидраза

Модель N2. Орган мишень не в состоянии биотрансформировать исходный токсикант в реакционноспособный метаболит, но может участвовать в биоактивации промежуточных продуктов, образовавшихся в других органах (рисунок 19). Эта модель применима к веществам, первично метаболизируемым в печени. Однако обязательным этапом их метаболизма является превращение в других органах, например кишечнике и т.д. Орган-мишень содержит энзимы, отсутствующие в печени, например, энзимы катаболизма конъюгатов глутатиона (почки), пероксидазы (почки, лейкоциты, костный мозг), некоторые подтипы цитохромР-450. Первичные метаболиты - химически инертные вещества, вторичные - обладают высокой реакционной способностью, достаточной для того, что бы вызывать повреждение органа в котором они образуются (таблица 8).

+ Щелкните для загрузки увеличенной копии (3,49кб, 514x241 GIF)

Рисунк 19. Модель N2

Таблица 8 Классификация ксенобиотиков по способу их биотрансформации (модель N2)

Соединения	Первичн. токс. метаболит	Орган-мишень (энзимы)	Токсичный метаболит	Эффект
Ароматические углеводороды: Бензол	фенол гидрохиноны катехолы	клетки костного мозга (МП*)	хиноны	повреждение клеток
Галогеналканы: Гексхлорбутадиен	конъюгат глутатиона	почки (ГТП*, ДП*, Л*)	тионацил- галоиды тиокетоны	повреждение органа
Нитроароматические соединения: 2,6-динитротолуол	динитробензиловый спирт глюкурониды	печень (Р-450, СТ)	гидроксиламины S-эфиры	канцерогенез

*ГТП - -глутамилтранспептидаза

ДП - дипептидаза

Л - -лиаза

МП - миелопероксидаза

Модель N3. Орган-мишень может вообще не участвовать в процессе биоактивации токсиканта, но обладает при этом высокой чувствительностью к образующемуся в других органах метаболиту (рисунок 20). Эта модель приложима к химическим соединениям, вызывающим повреждение органов и тканей либо вообще не участвующих, либо участвующих в минимальной степени, в биоактивации ксенобиотиков (таблица 9). Органами-мишенями могут быть и периферические нервные стволы, практически не содержащими энзимов метаболизма ксенобиотиков, и легкие, отличающиеся достаточно высокой метаболической активностью, и др. Общим между ними является то, что они не в состоянии метаболизировать конкретное химическое вещество, вызывающее их повреждение. Основой для развития токсического процесса являются: поступление большого количества метаболита с притекающей кровью, активный захват метаболитов, недостаточность механизмов детоксикации, высокая чувствительность клеток органа к метаболиту, недостаточность механизмов репарации повреждений. Установление такого механизма действия токсикантов требует проведения глубоких исследований.

 

Рисунок 20. Модель N3

Таблица 9. Классификация ксенобиотиков по способу их биотрансформации (модель N3)

Соединения	Орган биоактивации (энзимы)	Метаболиты	Орган-мишень	Эффект
Алканы: Гексан	печень (Р-450, АДГ*)	2,5-дикетоны	нервные стволы	повреждение органа
Ароматические амины: -нафтиламин	печень (Р-450, ФМО, УДФГТ)	N-глюкурониды	эпителий мочевого пузыря	канцерогенез
Гликоли: Этиленгликоль	печень (АДГ, АлДГ*)	оксалат	почечные канальцы	повреждение органа
Галогеналкены: Винилхлорид	гепатоциты (Р-450)	эпоксид	эндотелий сосудов печени	канцерогенез
Гидразины: Диметилгидразин	гепатоциты (Р-450)	диазометан	эндотелий сосудов печени	канцерогенез
N-нитрозамины: Диметилнитрозамин	гепатоциты (Р-450)	-гидрокси-N-нитрозамины	эндотелий сосудов печени	канцерогенез
Пирролины: Пирролизидиновые алкалоиды	печень (Р-450)	пирролы	эндотелий сосудов легких	повреждение органа

*АДГ - алкогольдегидрогеназа

ДлДГ - альдегиддегидрогеназа