Ситуационная задача № 7

• Дайте характеристику различным видам стабилизации для инъекций - химической, физической и микробиологической, в условиях промышленного производства.

• Объясните основные положения теории гидролитического и окислительно-восстановительного процессов, имеющих место при стерилизации растворов.

• Перечислите факторы, влияющие на устойчивость лекарственных веществ в растворах инъекционного применения. Дайте заключение о причинах недоброкачественности лекарственного препарата.

• Обоснуйте условия стабилизации и хранения.

Согласно требованиям ГФ - XI все лекарственные формы для инъекций должны быть:

• Стерильными;

• Апирогенными;

• Нетоксичными;

• Не содержать механических включений, т.е. чистыми;

• Стабильными, а некоторые, таким, как физиологическим растворам, предъявляются еще дополнительные требования:

• Изотоничность;

• Изогидричность;

• Изовязкость;

• Изоионичность.

Стабильность - это (устойчивость) неизменяемость состава и концентрации, находящихся в растворе лекарственных веществ, в течение установленных сроков хранения.

Она зависит от качества исходных растворителей и лекарственных веществ, которые должны полностью отвечать требованиям ГФ, ФС, ФСП, ГОСТ и иметь квалификацию «химически чистый (х.ч) или «чистый для анализа» (ч.д.а.). Некоторые вещества для изготовления инъекционных растворов считаются пригодными на основании дополнительных исследований на чистоту, т.е. дополнительной очистки.

Повышенной степенью чистоты должны обладать:

• Кальция хлорид - проверяется на растворимость в этаноле (органические примеси) и содержание железа;

• Натрия гидрокарбонат; 5% раствор для инъекций должен быть прозрачен и бесцветен после термической стерилизации, примеси ионов Са⁺⁺ и Mg⁺⁺ в нем допускается не более 0,01 %. В субстанции (порошке) натрия гидрокарбоната в квалификации «ч.д.а.», «х.ч» и «для фармацевтических целей» содержание примесей ионов Са⁺⁺ и Mg ⁺ допускается соответственно не более 0,01%, 0,005%, 0,008%.

• Гексаметилентетрамин: его проверяют на отсутствие аминов, солей аммония и параформа;

• Магния сульфат не должен содержать примеси марганца;

• Глюкоза не должна содержать пирогенные вещества;

• Кофеин - натрия бензоат не должен содержать органические примеси; 20% раствор должен быть прозрачным и бесцветным при нагревании в течение 30 мин.

• Натрия бензоат не должен содержать ионы железа более чем 0,0075%

• Эуфиллин не должен содержать повышенное количество этилендиамина (18 - 22%), выдерживать испытания на растворимость (10% раствор его должен быть прозрачным);

• Камфора должна быть оптически активной, а не рацемической.

Чем выше чистота препарата, тем его раствор стабильнее. Повышенной чистотой должен обладать и натрия цитрат, кальция глюконат и др. На стабильность лекарственных веществ влияют следующие факторы:

• Реакция среды водного раствора (рН), которая является химическим и биологическим стабилизатором.

Сильно кислая и сильно щелочная среда являются консервирующими, т.е. чувствительными для микроорганизмов. Но в, то, же время в таких средах многие лекарственные вещества подвергаются химическим изменениям (реакция гидролиза, окисления), которые усиливаются при тепловой стерилизации. Кроме того очень кислые и щелочные растворы в виде инъекций очень болезненны, поэтому для каждого лекарственного вещества на практике подбирают с помощью стабилизаторов то значение рН среды, которое позволяет сохранить их в неизменном виде после стерилизации и при хранении.

Выбор стабилизатора зависит от физико-химических свойств лекарственных веществ. Условно их делят на 3 группы:

1. Соли сильных кислот и слабых оснований (водные растворы имеют слабокислую или кислую среду);

2. Соли сильных оснований и слабых кислот (водные растворы имеют слабощелочную или щелочную среду;

3. Легкоокисляющиеся вещества.

Для стабилизации растворов солей слабых оснований и сильных кислот применяют 0,1М раствор хлористоводородной кислоты, как правило, в количестве 10 мл на 1л стабилизируемого раствора. При этом рН раствора смещается в кислую сторону до 3,0. Например:

• раствор дибазола 0,5%, 1%, 2%;

• атропина сульфат от 0,05% - 2,5%, 5%;

• апоморфина гидрохлорид 1%;

• глюкозы 10%, 50%;

• дикаина 0,1%, 0,25%.

Для растворов новокаина количество 0,1М раствора хлористоводородной кислоты может варьировать в зависимости от концентрации:

• Для 0,25% раствора - 3 мл;

• Для 0,5% - 4 мл;

• Для 1% - 9 мл;

• Для 2%-12 мл.

При термической стерилизации ускоряются процессы, гидролиза и окисления нестабилизированных растворов. Степень диссоциации резко возрастает и концентрация Н⁺ и ОН" в растворе лекарственного вещества увеличивается. Ионы гидроксила - связываются в слабо - диссоциируемые основания. В растворе накапливаются свободные ионы водорода, рН снижается. Одновременно происходит щелочной гидролиз (омыление) сложноэфирных групп, возможно окисление аминогрупп:

ВА + НОН ► ВОН + Н⁺ + А

Вещество слабодиссоциирующее вещество

Для стабилизации добавляют кислоту для подавления гидролиза. Если учесть, что новокаин по структуре относится к сложным эфирам, которые гидролизуются в щелочной среде сильнее, чем в кислой, для стабилизации следует использовать кислоту. В обозначенной задаче произошло именно такое изменение новокаина в растворе, выразившимся в пожелтении инъекционного раствора, приготовленного без добавления стабилизатора - такой раствор не подлежит отпуску.

Соли, образованные сильным основанием и слабой кислотой (какими являются: натрия нитрит; кофеина-натрия бензоат, натрия тиосульфат и др.), гидролизутся при стерилизации и после при хранении с образованием слабодиссоциируемой кислоты и увеличения ОН" ионов, что приводит к увеличению рН среды (щелочности):

ВА (вещество) + НОН ► В⁺ + ОН" + НА (слабодиссоциируемая кислота)

Для подавления гидролиза в качестве стабилизатора добавляют NaOH или NаНСОз, в результате происходит сдвиг реакции влево в сторону малодиссоциируемой соли. В щелочной среде, создаваемой стабилизаторами, реакция гидролиза этих веществ подавляется.

Для стабилизации легко окисляющихся веществ (кислоты аскорбиновой, аминазина) в раствор добавляют антиоксиданты - вещества, значительно легче окисляющиеся, чем лекарственные вещества, тем самым, прерывающие окислительный процесс на том или ином цикле( натрия сульфит, натрия метабисульфит, ронгалит, трилон Б и др).

К физическим факторам стабилизации относятся:

• Фильтрование через беззольные фильтры, так как обычная фильтровальная бумага содержит соли кальция, магния, железа, которые являются катализаторами окислительно-восстановительного процесса;

• Использование не щелочного стекла для отпуска и хранения растворов, так как процесс окисления в щелочной среде, создаваемой выделяемой щелочью, присутствующей в составе стекла;

• Использование светонепроницаемой тары, так как свет усиливает процесс окисления;

• Уменьшение содержания кислорода в воде для инъекций, для чего заранее прокипятив её и заполняя флакон доверху.