II. Электрофильное замещение в пиридиновом ядре.

А. Пиридин и его N-незамещенные производные.

Электрофильное замещение в ядре пиридина протекает с трудом – примерно на 6 порядков труднее, чем в бензоле; это – следствие дефицитности пиридинового цикла. Реакции проходят только в очень жестких условиях; заместитель ориентируется в положение 3:

Удается осуществить нитрование, сульфирование и галогенирование; алкилирование и ацилирование по Фриделю-Крафтсу не идут.

Как реакционную способность, так и регионаправленность замещения можно объяснить, если рассмотреть структуры аддуктов при замещении в положениях 2 и 3:

Э лектроноакцепторный атом азота уменьшает стабильность катионных аддуктов (852) и (853), что снижает скорость замещения (в действительности обычно в реакцию вступает не пиридин, а катион пиридиния, образующийся при протонировании кислотой; в этом катионе атом азота много более акцепторный, чем в пиридине; это еще более затрудняет замещение). При замещении в положении 2 образуется максимально нестабильная форма (852а), в которой положительный заряд локализован на электроноакцепторном атоме азота; при замещении в положении 3 такой формы не возникает, и -аддукт относительно более устойчив, точнее менее неустойчив. Таким образом, происходит выбор «лучшего из худшего», как при замещении в бензольном ядре, содержащем ориентант II рода, например, в нитробензоле.

Производные пиридина, содержащие электронодонорные группы, реагируют легче. Уже 2,6-диметилпиридин (2,6-лутидин) нитруется при 100 ^оС с высоким выходом (в то время как пиридин при 300 ^оС – с выходом 5%): пиридиновый аналог фенола – 2-гидроксипиридин - может образовать даже динитропроизводное, хотя, конечно, менее активен, чем фенол:

Б. N-оксиды пиридина и его производных. Эти соединения заметно активнее N-незамещеных пиридинов в реакциях нитрования; при этом нитрогруппа становится в положение 4:

Полученный 4-нитро-N-оксид может быть дезоксигенирован действием РС1₃; таким образом, открывается возможность синтеза 4-нитропиридинов (а исходя из них – и других 4-замещенных пиридинов). Ориентация в положение 4 вытекает из структуры -аддукта:

Н абор резонансных структур включает весьма стабильную структуру (854b), имеющую только один заряд, причем на аммонийном атоме азота. При замещении в положении 3 такой устойчивой формы не образуется.

III.Взаимодействие производных пиридина с нуклеофильными реагентами.

Пиридин, как дефицитная структура, обладает бòльшим сродством к нуклеофильным реагентам, чем бензол. При действии нуклеофильных реагентов на пиридин и его N-незамещенные производные происходят, в основном, реакции замещения. При действии нуклеофилов на соли пиридиния могут происходить как реакции замещения, так и реакции присоединения.

А. Нуклеофильное замещение водорода. В достаточно жестких условиях атом водорода в положении 2 можно заместить на группы NH₂ и ОН:

Реакцию с амидом натрия называют реакцией Чичибабина; она позволяет получать 2-аминопиридины с хорошим выходом и имеет заметное практическое значение как успешная реакция прямого аминирования ароматического ядра. Реакция гидроксилирования ядра при действии расплавленного КОН дает низкие выходы продуктов; однако для конденсированных систем с пиридиновым ядром результаты этой реакции лучше.

Реакции протекают по схеме присоединения-отщепления; в частности, наиболее вероятный механизм реакции Чичибабина следующий:

В ысоконуклеофильный амид-анион присоединяется в положение 2 с образованием анионного аддукта (855), где наиболее устойчивая резонансная структура – (855а) (противоион Na⁺ на этой стадии опущен). Далее от аддукта отщепляется гидрид-ион в виде гидрида натрия (аддукт представлен формой (855а), т.к. резонансный гибрид близок к ней по структуре). В условиях реакции (в безводной среде) гидрид натрия реагирует с 2-аминопиридином с выделением водорода и образованием пиридиламида натрия (856) (здесь аминопиридин проявляет свойства слабой кислоты); при добавлении воды происходит его гидролиз и регенерация 2-аминопиридина.

Регионаправленность процесса очевидна: при замещении в положении 3 устойчивость аддукта меньше, т.к. здесь не образуется резонансной структуры с отрицательным зарядом на атоме азота.

Еще один вариант нуклеофильного замещения водорода в пиридиновом ядре – реакции с металлорганическими соединениями; лучше всего они протекают с литийорганическими соединениями:

В результате происходит алкилирование или арилирование в положение 2. Механизм подобен механизму реакции Чичибабина; интересно то, что в некоторых случаях удается выделить промежуточные аддукты – N-литий-1,2-дигидропиридины (857); их можно использовать в различных синтезах.

Б. Нуклеофильное замещение галогена. Атомы галогена в 2- и 4-галогензамещенных пиридинах достаточно легко замещаются при взаимодействии с нуклеофильными реагентами:

С итуация напоминает галогеннитробензолы. В большинстве случаев реакции идут по типу присоединения-отщепления с образованием анионных -аддуктов типа комплексов Мейзенгеймера.

Для N-оксидов галогенпиридинов замещение галогена идет еще легче:

В анионном аддукте здесь присутствует устойчивая структура (858b), что и делает его более стабильным. Таким образом, N-оксидная группа активирует пиридиновое ядро по отношению и к электрофильным и к нуклеофильным реагентам. 2- и 4-Галогензамещенные пиридиниевые соли также очень легко замещают атомы галогена.

3-Галогенпроизводные пиридина реагируют с нуклеофилами труднее, чем 2- и 4-галогенпроизводные. Если в качестве нуклеофила использовать очень сильное основание (амид калия), то замещение идет по схеме отщепления-присоединения – по аринному механизму с промежуточным образованием дегидропиридина (859); разумеется, при этом наряду с «правильным» замещением [соединение 860)] идет кине-замещение [соединение (861)]:

П ромежуточно образующийся дегидропиридин (859) можно «поймать» химической ловушкой - диеном (см. стр. 172); при использовании в качестве такой ловушки фурана (стр. 507) можно выделить аддукт диенового синтеза (862).

В. Нуклеофильное присоединение к солям пиридиния. Для солей пиридиния характерно присоединение достаточно сильных нуклеофилов в положение 2 или 4 с образованием производных 1,2- или 1,4-дигидропиридина:

Т ак присоединяется цианид-анион (М=K, Y=CN)- преимущественно в положение 4, алкоксид-анион (М=Na, Y=OR) – в положение 2, реактивы Гриньяра (М=MgX, Y=R) – преимущественно в положение 2.

В некоторых случаях вслед за присоединением нуклеофила следует раскрытие пиридиниевого цикла, например, при реакции солей N-арилпиридиния с аминами:

В продукте присоединения (863) происходит внутримолекулярное нуклеофильное замещение с раскрытием цикла; образующийся арилимин (864) гидролизуется водой; конечным продуктом является 5-аминопентадиеналь (865).