IX.3.2. Ацетоуксусный эфир и синтезы на его основе

Ацетоуксусный эфир получают сложноэфирной конденсацией двух молекул этилацетата:

Реакция подробно описана ранее (стр. 336).

В отличие от малонового эфира (но подобно 1,3-дикарбонильным соединениям), ацетоуксусный эфир содержит заметное количество енольной формы:

Енолизируется только кетонная карбонильная группа; сложноэфирный карбонил стабилизирует енол, образуя внутримолекулярную водородную связь.

Содержание енольной формы колеблется от 0.5% ( в воде) до почти 50 % (в гексане). Стоит все же отметить, что содержание енольной формы в ацетоуксусном эфире и большинстве других кетоэфиров меньше, чем в 1,3-дикарбонильных соединениях (см. стр. 265).

Ацетоуксусный эфир вступает в те же типы «СН-кислотных» реакций, что и малоновый эфир. Главное его отличие от малонового эфира заключается в том, что анион ацетоуксусного эфира проявляет реальную амбидентность: при алкилировании и ацилировании возможны реакции как по атому углерода, так и по атому кислорода аниона:

Реагируя с алкилгалогенидами «в карбанионной форме (700’)», анион ацетоуксусного эфира образует продукты С- алкилирования – моноалкилированные соединения (701) и (если необходимо) диалкилированные соединения (702); взаимодействие аниона «в енолятной форме (700’’)» с алкилгалогенидами дает продукты О-алкилирования (703). Аналогично, взаимодействие с ацилхлоридами может приводить к продуктам С-ацилирования (704) и О-ацилирования (705). Ситуация вполне аналогична алкилированию и ацилированию 1,3-дикетонов (стр. 266). О-Алкилирование и О-ацилирование идут только по кислороду кетогруппы, но не по кислороду сложноэфирной группы [«в форме (700’’’)» анион не реагирует].

Соотношение продуктов С- и О-алкилирования и ацилирования зависят от строения реагентов, от характера растворителя, а также от природы катиона металла – противоиона для аниона ацетоуксусного эфира. Основной принцип, определяющий поведение аниона – принцип жестких и мягких кислот и оснований (принцип ЖМКО) – как уже упоминалось, именно эта концепция наиболее корректно объясняет поведение амбидентных анионов (стр. 159).

Для алкилирования наиболее важно строение алкилирующего реагента R-X. Реакции алкилирования идут по механизму S_N2, т.е. анион атакует атом углерода соединения R-X, имеющий частичный положительный заряд. Чем больше частичный положительный заряд на атоме углерода, тем более жесткой кислотой является алкилирующий реагент и тем больше вероятность О-алкилирования (реакции по жесткому центру амбидентного аниона). Поэтому, чем более электроотрицательна группа Х, тем больше доля продукта О-алкилирования; в частности, для алкилгалогенидов R→Hal доля продуктов О-алкилирования растет в ряду: J < Br < Cl < F.

Для ацилирования картина несколько иная: атом углерода карбонильной группы хлор- ангидридов карбоновых кислот имеет значительный по величине частичный положительный заряд и поэтому является жесткой кислотой; следовательно, здесь наблюдается тенденция к О-ацилированию. Однако здесь «вмешивается» противоион - катион металла, взаимодействующий с анионом; от природы этого катиона зависит, с каким атомом аниона – углеродным или кислородным – он более тесно связан:

Чем меньше радиус катиона металла, тем более тесно он связан с атомом кислорода; это означает, что он блокирует атом кислорода и «не подпускает» ацилирующий реагент, который вынужден атаковать атом углерода аниона. Поэтому доля продукта С-ацилирования растет в ряду Cs⁺ < K⁺ < Na⁺ < Li⁺.

Характер растворителя также имеет немалое значение; в частности, диполярные апротонные растворители сильно сольватируют ионы металлов, «оттягивая» их от атома кислорода; этот атом деблокируется, и возрастает доля продукта О-ацилирования.

С-алкилирование и С-ацилирование имеют заметно большее практическое использование, т.к. сопровождаются образованием новых углерод-углеродных связей; особенно важно С-алкилирование. Продукты С-алкилирования могут подвергаться двум типам превращений:

А. Кетонное расщепление протекает при кислотном гидролизе моно- или диалкилированного ацетоуксусного эфира и последующем декарбоксилировании (при умеренном нагревании) образующейся кетокислоты (706); реакция полностью аналогична соответствующим превращениям алкилированных малоновых эфиров. В результате образуются метилкетоны, каждый из которых можно рассматривать как ацетон, моно- или диалкилированный по одной из метильных групп. Таким образом, синтезы на основе алкилирования ацетоуксусного эфира – способ получения широкого круга кетонов (если вместо ацетоуксусного эфира использовать другие эфиры кетокислот RCOCH₂COOR¹, то этот круг можно расширить). Используя для алкилирования дигалогениды, можно получать дикетоны (аналогично дикарбоновым кислотам из малонового эфира и дигалогенидов).

Б. Кислотное расщепление происходит при нагревании алкилированных ацетоуксусных эфиров с концентрированными растворами щелочей с последующим подкислением образовавшихся щелочных солей карбоновых кислот. В результате образуются моно- или диалкилированная уксусная кислота (такие кислоты образуются и на основе малонового эфира), а также уксусная кислота. Кислотное расщепление – по существу, реакция, обратная сложноэфирной конденсации, что видно из ее механизма:

Г идроксид-анион присоединяется по кетонному карбонилу с образованием интермедиата (707); в нем происходит «внутреннее нуклеофильное замещение» с разрывом связи С-С и «выталкиванием» аниона (708); эта стадия обратна лимитирующей стадии сложноэфирной конденсации (стр. 298). Далее протон переходит от уксусной кислоты к аниону (708); образовавшийся сложный эфир (709) подвергается щелочному гидролизу с образованием соли алкилированной уксусной кислоты (710). После подкисления реакционной смеси из солей образуются уксусная и алкилированная уксусная кислоты.

Кислотное расщепление алкилированных ацетоуксусных эфиров, в принципе, может служить методом синтеза карбоновых кислот; однако результаты здесь обычно хуже, чем при использовании малонового эфира, на основе которого могут быть получены те же кислоты.

Конденсация с карбонильными соединениями (как правило, с альдегидами) проходит по обычной схеме кротоновой конденсации с образованием алкилиденацетоуксусных эфиров (711); в качестве катализаторов используются вторичные или третичные амины (как и в случае малонового эфира). Если ацетоуксусный эфир взят в избытке, то вслед за кротоновой конденсацией следует реакция Михаэля – присоединение второй молекулы ацетоуксусного эфира к продукту конденсации с образованием алкилиденбисацетоуксусных эфиров (712):

После кетонного расщепления соединений (712) образуются алифатические 1,5-дикетоны (713). Данный вариант – наиболее удобный способ синтеза симметрично построенных алифатических 1,5-дикетонов.

Реакции Михаэля – присоединение ацетоуксусного эфира к активированной связи С=С – протекают аналогично реакциям малонового эфира. Очень легко идет присоединение к акрилонитрилу -–цианоэтилирование; при этом обычно бывают задействованы оба «кислых» протона – происходит бис-цианоэтилирование:

Приведенные примеры далеко не исчерпывают возможностей усложнения углеродного скелета с помощью ацетоуксусного эфира и других эфиров кетокарбоновых кислот.