IX.3. Метиленактивные соединения в ряду карбоновых кислот и их производных.

Как уже упоминалось (стр. 266), соединения общей формулы X-CH₂-Y, где X и Y – электроноакцепторные заместители (в большинстве случаев обладающие как –I, так и –М-эффектами), обладают повышенной СН-кислотностью и при действии оснований достаточно легко образуют карбанионы – активные С-нуклеофилы. Благодаря этому, многие из этих соединений, получивших название метиленактивных, очень широко используются в органическом синтезе – прежде всего, для образования углерод-углеродных связей.

Ранее был рассмотрен один тип метиленактивных соединений – 1,3-дикарбонильные соединения (X,Y = CO-R); еще более широко и интенсивно используются метиленактивные соединения, относящиеся к карбоновым кислотам и, особенно, к их производным. К наиболее известным соединениям этого типа относятся: а) малоновая кислота (X=Y=COOH); б) сложные эфиры малоновой кислоты, прежде всего, диэтиловый эфир (малоновый эфир, X=Y=CO-OC₂H₅); в) сложные эфиры 3-оксокарбоновых кислот, прежде всего, этиловый эфир 3-оксобутановой (ацетоуксусной) кислоты (ацетоуксусный эфир, X=CH₃-CO, Y=CO-OC₂H₅); г) динитрил малоновой кислоты (малононитрил, X=Y=CN); д) цианоуксусный эфир (X= CN, Y=CO-OC₂H₅); е) цианоацетамид (X=CN, Y=CO-NH₂). Все эти соединения использованы в огромном числе синтезов, ведущих к усложнению углеродного скелета, но, пожалуй, более всего – малоновый и ацетоуксусный эфиры. Причина – в их легкой доступности, в практическом удобстве их использования, а также в том, что продукты их реакций можно легко превратить в простые «базовые» структуры – кетоны и карбоновые кислоты. Также интенсивно используется малононитрил, т.к. продукты его превращений довольно часто подвергаются внутримолекулярной циклизации.

При действии оснований все эти соединения легко образуют карбанионы, стабилизированные –I и, особенно, –М-эффектами заместителей Х и Y. Эти карбанионы участвуют в реакциях нуклеофильного замещения - алкилирования (1) и нуклеофильного присоединения - ацилирования (2), конденсации с карбонильными соединениями (конденсации Кневенагеля) (3), реакции Михаэля (4):

Реакция 1 может последовательно приводить к продуктам моноалкилирования (684) и диалкилирования (685). Реакция Михаэля (4) может сопровождать конденсацию Кневенагеля (3): избыток метиленактивного соединения может присоединяться к продукту конденсации (686).

Анионы, образованные из метиленактивных соединений, являются, в принципе, амбидентными, т.к. отрицательный заряд делокализован и частично находится на гетероатомах (стр. 265). Тем не менее, в большинстве случаев доминирует атака углеродным нуклеофильным центром, т.е. образование связи С-С; альтернативный вариант (О-алкилирование, стр. 265) следует учитывать лишь для эфиров 3-кетокарбоновых кислот.

IX.3.1. Малоновый эфир и синтезы на его основе

Малоновый эфир – достаточно доступное соединение: его получают из хлоруксусной кислоты через цианоуксусную и малоновую кислоты:

При действии сильного основания – этилата натрия или гидрида натрия – малоновый эфир образует резонансно стабилизированный анион (687):

П рактически во всех важнейших реакциях этот анион реагирует углеродным нуклеофильным центром, т.е. так, как если бы он имел структуру (687’).

Алкилирование аниона малонового эфира приводит к продуктам С-алкилирования; при этом возможно как моно-, так и диалкилирование [образование соответственно соединений (688) и (689)]:

Реакции алкилирования проходят по механизму S_N2; в качестве алкилирующих реагентов обычно используют галогениды (Х= Cl, Br, J). Радикалы R и R¹ могут быть первичными или вторичными, но не третичными.

Полученные моно- и диалкилмалоновые эфиры затем обычно гидролизуют водными растворами кислот до соответствующих моно- и диалкилмалоновых кислот (690) и (691). При умеренном нагревании эти кислоты декарбоксилируются (легкость декарбоксилирования таких кислот уже рассматривалась, стр. 324); образуются соответственно моно- и диалкилуксусные кислоты (692) и (693). Таким образом, алкилирование малонового эфира – эффективный способ синтеза монокарбоновых кислот с наращиванием углеродного скелета. Нетрудно заметить, что возможности здесь достаточно широкие.

Частный случай алкилирования – использование дигалогенидов: при этом, в зависимости от природы дигалогенида и условий проведения реакции, возможны два варианта: А. Бис-моноалкилирование; Б. Циклическое диалкилирование:

В первом случае дигалогенид реагирует с двумя карбанионами; образуется тетраэфир (694); его гидролиз и последующее декарбоксилирование приводит к дикарбоновой кислоте (695); это способ получения дикарбоновых кислот.

Во втором случае вслед за первым алкилированием происходит внутримолекулярное второе алкилирование с образованием циклического диэфира (696); после гидролиза и декарбоксилирования получается циклическая кислота (697). Таким путем можно получать 3-7-членные циклы, лучше всего – 5- и 6-членные (n=3, 4).

Ацилирование малонового эфира приводит, в конечном счете, к образованию 3-оксокарбоновых кислот:

В качестве ацилирующих реагентов обычно используют хлорангидриды, хотя возможно применять и ангидриды. Для генерирования карбаниона малонового эфира лучше использовать не этилат натрия, а гидрид натрия, т.к. при использовании этилата натрия выделяется спирт, который взаимодействует с ацилирующим хлорангидридом и выводит его из сферы реакции.

Конденсация с карбонильными соединениями (конденсация Кневенагеля) – вариант кротоновой конденсации, в которой метиленактивное соединение (в данном случае малоновый эфир) играет роль метиленовой компоненты:

Р азумеется, и здесь истинным реагентом является анион малонового эфира, который присоединяется по карбонильной группе альдегида или кетона. Для его генерации здесь достаточно не очень сильного (и даже слабого) основания; наиболее часто используются вторичные амины. Альдегиды вступают в эту реакцию лучше, чем кетоны. Продукты конденсации – алкилиден (арилиден-) малоновые эфиры (698) – после «стандартных» гидролиза и декарбоксилирования образуют ненасыщенные карбоновые кислоты; конденсация Кневенагеля – удобный способ получения таких кислот.

Реакция Михаэля – присоединение малонового эфира (точнее – его аниона) по связи С=С, содержащей электроноакцепторные заместители; наиболее типичные субстраты - -ненасыщенные кетоны, сложные эфиры и нитрилы:

В качестве основания часто используют этилат натрия; механизм реакции Михаэля рассматривался ранее (стр. 271). После гидролиза и декарбоксилирования из соединений (699а) (продуктов присоединения к непредельным кетонам) образуются 5-кетокарбоновые кислоты, а из соединений (699б) (продуктов присоединения к ненасыщенным сложным эфирам) – 1,5-дикарбоновые (глутаровые) кислоты.