IX.2.1.4. Амиды и родственные соединения

Это – соединения со связью ацил-N; здесь будут рассмотрены амиды, имиды, гидразиды и гидроксамовые кислоты.

Амиды

Амиды бывают N-незамещенными (R-CO-NH₂)_, N-монозамещенными (R-CO-NHR¹) и N,N-дизамещенными (R-CO-NR¹R²). Для амидов используются названия с окончанием амид (например, ацетамид, бензамид, диметилформамид); для N-фениламидов используют названия с окончанием анилид (например, ацетанилид).

Наиболее распространенными методами получения амидов являются:

А. Ацилирование аммиака, первичных и вторичных аминов хлорангидридами и ангидридами кислот, сложными эфирами, а также кетенами;

Б. Гидратация нитрилов при катализе кислотами или основаниями:

R-CN + Н₂О  R-CO-NH₂

В. Перегруппировки, прежде всего, перегруппировка Бекмана (стр. 241).

Стереохимия амидного фрагмента. В амидах наблюдается заметное p,сопряжение связи С=О и неподеленной пары электронов атома азота; оно выражено сильнее, чем в карбоновых кислотах и ранее рассмотренных производных, т.к. атом азота более электроположителен, чем атомы кислорода или галогена:

Вследствие этого энергетически выгодно плоское строение амидного фрагмента; данные рентгеноструктурного анализа показывают, что в кристаллах амидный фрагмент действительно плоский. Вследствие частично двоесвязанного характера связи С-N [структура (639)] вращение вокруг нее затруднено и при невысоких температурах может отсутствовать. Поэтому для N-монозамещенных амидов возможны две «замороженные» конформации: s-цис- (640) и s-транс (641) (другие примеры s-цис- и s-транс- конформаций см. стр. 98). В большинстве изученных случаев s-цис-форма более устойчива.

Стереохимические особенности амидного фрагмента играют важную роль при формировании пространственной структуры белков (прежде всего, вторичной), т.к. пептидная связь белков – фрагмент N-монозамещенного амида; пептидные связи в нативных белках находятся в s-цис-конформациях.

Химические свойства амидов.

Амиды проявляют свойства, общие для производных типа R-CO-X, а также ряд специфических особенностей; к ним, в частности, относятся взаимодействие амидов с галогенами в присутствии оснований, дегидратация N-незамещенных амидов. Заслуживают рассмотрения также кислотно-основные свойства амидов.

Нуклеофильные реакции карбонильной группы.

Амиды, как и другие ацильные производные, способны вступать во взаимодействие с нуклеофильными реагентами; однако реакционная способность амидов в этих реакциях ниже, чем для ранее рассмотренных производных, включая сложные эфиры; причина – значительный +М-эффект атома азота. Из реакций данного типа наиболее известны гидролиз, алкоголиз и реакции с металлорганическими соединениями.

Гидролиз амидов происходит при их нагревании с водными растворами кислот и щелочей; условия, как правило, более жесткие, чем при гидролизе сложных эфиров; обычно требуется длительное нагревание. При кислотном гидролизе образуются карбоновая кислота и аммонийная соль:

R-CO-NR¹R² + HOH + H⁺X¯  R-CO-OH + R¹R² NH₂⁺X¯

При щелочном гидролизе образуются соль карбоновой кислоты и аммиак или амин:

R-CO-NR¹R² + NaOH  R-CO-ONa + R¹R²NH

Аммонийные соли лишены нуклеофильных свойств (из-за отсутствия неподеленной электронной пары), а соли карбоновых кислот обладают лишь незначительной электрофильностью, поэтому обратные реакции не идут; и кислотный и щелочной гидролиз амидов практически необратимы.

Механизмы гидролиза обычные: при кислотном катализе – механизм А_АС2, при щелочном – В_АС2. В организме гидролиз амидов (белков) происходит при катализе ферментами (пептидазами) в мягких (физиологических) условиях..

Алкоголиз амидов проходит в жестких условиях в присутствии кислых катализаторов; при этом образуются сложные эфиры:

R-CO-NR¹R² + R³-OH + H⁺X¯  R-CO-OR³ + R¹R²NH₂⁺X¯

Механизм – А_АС2. Реакция имеет ограниченное применение.

Реакции с металлорганическими соединениями проводят обычно для N,N-дизамещенных амидов (при взаимодействии с незамещенными или монозамещенными амидами металлорганические соединения действуют как основания, отрывая протон от атома азота с образованием фрагментов типа N-Li или N-MgX). При взаимодействии дизамещенных амидов с литийорганическими соединениями образуются кетоны [из формамидов (R=H) – альдегиды]:

R-CO-NR¹R² + R³Li  R-CO-R³ + R¹R²NLi

При использовании реактивов Гриньяра можно также получать кетоны, но с худшими выходами.

Кислотно-основные свойства амидов. Амиды как нуклеофилы.

Сравним кислотно-основные свойства амидов и ранее рассмотренных аминов. Напомним, что амины проявляют заметную основность; в то же время их кислотность по Бренстеду чрезвычайно мала. Кислотность амидов, благодаря акцепторному влиянию соседней группы СО, несколько выше, чем у аминов: она примерно такая же, как у спиртов и проявляется при действии очень сильных оснований, таких, как металлорганические соединения (см. выше) . С другой стороны, амиды являются гораздо более слабыми основаниями, чем соответствующие амины, т.к. ответственная за основность неподеленная электронная пара делокализована за счет сопряжения (см. структуру 639), а протонирование нарушает сопряжение. Таким образом, обладая очень слабыми кислотными и основными свойствами, амиды в большинстве случаев ведут себя как нейтральные соединения.

Делокализация неподеленной пары электронов является причиной весьма слабой нуклеофильности амидов; в этом отношении они значительно уступают аминам. Тем не менее, если использовать очень активные субстраты (содержащие очень хорошие уходящие группы, такие, как алкилсульфаты, или образующие устойчивые карбокатионы, такие, как тритилхлорид) или проводить реакции в жестких условиях, то амиды можно применять как реагенты в реакциях нуклеофильного замещения. В результате происходит алкилирование амидов. Вследствие делокализации электронной пары амиды являются амбидентными нуклеофилами; поэтому возможно как N-алкилирование [алкилирование «структуры (639’)»], так и О-алкилирование [алкилирование «структуры (639’’)»]:

В первом случае образуются более замещенные по азоту амиды (642), во втором – иминоэфиры (643). Соотношение продуктов N- и О-алкилирования не всегда удается удовлетворительно объяснить.

Галогенирование амидов. Перегруппировка Гофмана.

При действии галогенов или лучше гипогалогенитов (галогены в присутствии оснований) на N- незамещенные и монозамещенные амиды происходит замещение атомов водорода при азоте с образованием N-галогенамидов:

N-Незамещенные галогенамиды (R¹=H) в присутствии оснований подвергаются перегруппировке, в конечном результате которой образуются первичные амины. Поэтому при действии на N-незамещенные амиды гипобромита в щелочной среде (т.е. смеси брома и избытка щелочи) промежуточно образующиеся N-бромамиды сразу же перегруппировываются; происходящее описывается следующим суммарным уравнением:

R-CO-NH₂ + NaOBr  R-NH₂ + CO₂ + NaBr

Эту реакцию называют перегруппировкой Гофмана или иногда гофмановским расщеплением амидов. Это – один из вариантов укорачивания углеродной цепи на один атом. Реакция служит препаративным методом получения первичных аминов.

Чисто формально реакция сводится к вытеснению («экструзии») СО из молекулы амида; реально происходит миграция радикала R со своей электронной парой, т.е. анионотропная перегруппировка (подобно таким перегруппировкам, как Вагнера-Меервейна, Бекмана и пинаколиновая):

В начале происходит N-галогенирование с образованием N-бромамида (644); далее шелочь депротонирует бромамид; образующийся анион (645) отщепляет бромид-анион с образованием нитрена (азотистого аналога карбена) (646); нетрудно убедиться, что превращение (644)(646) представляет собой элиминирование от атома азота. Далее следует собственно перегруппировка – миграция радикала R со своей электронной парой к электронодефицитному атому азота; одна из двух неподеленных электронных пар атома азота нитрена вытесняется с образованием второй связи С-N; образуется изоцианат (647) – производное угольной кислоты (см. ниже). [В целях наглядности механизм упрощен – в действительности нитрен, как таковой, не образуется: отщепление бромид-аниона от аниона (645) и миграция радикала R идут синхронно]. Изоцианат (647) – очень активное соединение – присоединяет воду с образованием производного карбаминовой кислоты (648), которое неустойчиво и немедленно декарбоксилируется с образованием конечного продукта – амина.

Дегидратация амидов.

При действии Р₂О₅, РОС1₃ и ряда других реагентов N-незамещенные амиды дегидратируются с образованием нитрилов:

Нитрилы можно получать, не выделяя амидов, непосредственно из карбоновых кислот и аммиака, пропуская их смесь над катализатором (например, Al₂O₃) при высокой температуре.

Имиды

Имиды – диацилированные аммиак или первичные амины:

R-CO-N(R¹)-CO-R (R¹ = Н, Alk, Ar)

В большинстве случаев используются циклические имиды , получаемые из дикарбоновых кислот или их циклических ангидридов; наиболее известны сукцинимид (стр. 320) и фталимид (стр. 332).

Химические свойства имидов, в принципе, аналогичны свойствам амидов; некоторые отличия обусловлены спецификой электронной структуры имидов (649) и продуктов депротонирования N-незамещенных имидов (650):

О тличия сводятся к следующему: А. Карбонильные группы имидов несколько активнее по отношению к нуклеофилам, чем в амидах, потому что пассивирующее действие атома азота (+М-эффект) распределяется между двумя карбонильными группами и, следовательно, каждая из них пассивируется меньше. Б. Основные свойства имидов еще слабее, чем амидов т.к. неподеленная пара электронов делокализована еще больше [структуры (649’) – (649’’’)], чем в амидах. В. Кислотные свойства N-незамещенных имидов, напротив, сильнее, чем амидов, т.к. в анионе (650), возникающем после N-депротонирования, делокализация сильнее [структуры (650’)-(650’’’)], чем в анионе амида и, следовательно, он стабильнее.

Гидролиз имидов протекает легче, чем гидролиз амидов; из циклических имидов в мягких условиях образуются амидокислоты:

В более жестких условиях может идти дальнейший гидролиз до дикарбоновых кислот.

Свойства имидов как NH-кислот проявляются в том, что они вступают в реакции со щелочами и алкоголятами, образуя металлические соли; проводя реакцию в безводной среде, соли можно выделить. Наиболее известно получение калиевой соли фталимида – фталимида калия (651) – из фталимида и алкоголята калия в спирте:

Анион соли (651) – хороший нуклеофил; он реагирует (обычно по механизму S_N2) c галогенпроизводными (или тозилатами) с образованием N-алкилфталимидов (652); гидролиз последних при кислотном или основном катализе дает фталевую кислоту и первичный амин. Вместо гидролиза для расщепления соединений (652) можно использовать гидразин (см. ниже).

Получение первичных аминов из галогенпроизводных и фталимида калия – синтез Габриэля- один из лучших способов получения первичных аминов из галогенпроизводных (при реакциях галогенпроизводных с аммиаком наряду с первичными аминами образуются вторичные и третичные, стр. 217).

Важное значение имеет галогенирование сукцинимида; в частности, при действии гипобромита образуется N-бромсукцинимид:

N-бромсукцинимид (NBS) – достаточно устойчивое соединение. Он широко используется как реагент для аллильного и бензильного бромирования (стр. 93, 143).