IX.2. Производные карбоновых кислот

IX.2.1. Производные формулы r-co-X

Это - наиболее важная группа производных. В этих соединениях группа Х связана с карбонильной группой гетероатомом. Наиболее важные производные этого типа: гало- генангидриды (Х=Hal), ангидриды (Х=OCOR), сложные эфиры (Х=OR¹), амиды (Х=NH₂, NHR, NR₂), гидразиды (X=NHNH₂), гидроксамовые кислоты (X=NHOH). Большинство этих соединений может быть получено из карбоновых кислот в одну стадию; все они могут переходить обратно в карбоновые кислоты в результате гидролиза; чрезвычайно важными являются реакции перехода одних производных в другие. Наиболее важные взаимопревращения кислот и их производных представлены на обобщенной схеме:

Наиболее важные реакции взаимопревращения производных – реакции 1-6. Все они, как и реакции гидролиза, относятся к реакциям ацилирования – происходит ацилирование воды (реакции гидролиза), солей карбоновых кислот (реакция 1), спиртов (реакции 2,4), аминов, гидразина, гидроксиламина (реакции 3,5,6). Некоторые производные кислот (прежде всего хлорангидриды) могут ацилировать и по связи С-Н (арены, метиленактивные соединения и формально даже алканы). Реакции ацилирования относятся к важнейшим реакциям данных производных кислот. Механизмы всех этих реакций обычно включают нуклеофильное присоединение по карбонильной группе производных, хотя формально результаты реакций – нуклеофильное замещение при sp²-атоме углерода.

Реакционная способность производных в данных реакциях уменьшается в ряду: галогенангидриды > ангидриды > сложные эфиры > амиды и родственные соединения. Это следует из рассмотрения электронной структуры соответствующих функциональных групп:

Все группы Х, связанные с карбонильной группой, обладают акцепторным индуктивным и донорным мезомерным эффектами; при движении по ряду слева направо суммарный эффект меняется от заметного акцепторного до заметного донорного, что и соответствует уменьшению реакционной способности при взаимодействии с нуклеофилами (о соотношении –I и +М- эффектов заместителей см. стр. 38).

Кроме нуклеофильных реакций карбонильной группы, для данных производных характерны реакции восстановления, реакции по -положению к карбонильной группе и специфические реакции некоторых групп Х (NH₂, NHNH₂, NHOH).

IX.2.1.1. Галогенангидриды карбоновых кислот (ацилгалогениды).

Галогенангидриды чаще всего получают взаимодействием карбоновых кислот с галогенидами фосфора или тионилхлоридом (стр.320).

Для галогенангидридов характерны: 1. Нуклеофильные реакции карбонильной группы; 2. Реакции восстановления; 3. Реакции положения.

1. Нуклеофильные реакции карбонильной группы. Эта группа реакций является важнейшей. Большинство реакций протекает по общей схеме:

R-CO-X + H^-Y^  R-CO-Y + HX (X = Cl, Br)

Поскольку –I-эффект атома галогена намного превосходит его +М-эффект, карбонильная группа ацилгалогенидов чрезвычайно активна в реакциях с нуклеофилами (намного более активна, чем в альдегидах и кетонах).

Реакция 1 – взимодействие с водой (гидролиз). Слабый нуклеофил – вода - весьма активно реагирует с галогенангидридами: более летучие ацилгалогениды (например, ацетилхлорид СН₃СО-С1) дымят на воздухе, да и малолетучие достаточно быстро гидролизуются при хранении на воздухе.

Реакция 2 – ацилирование спиртов и фенолов с образованием сложных эфиров. Реакция идет много активнее, чем этерификация; обычно в реакционную смесь добавляют основание для связывания выделяющегося НС1; наиболее часто используют пиридин; при ацилировании хлорангидридами ароматических кислот можно использовать щелочь (ацилирование по Шоттену-Бауману). Реакция является наилучшим общим методом получения сложных эфиров.

Реакция 3 – фактически ацилирование карбоновых кислот; однако, в качестве нуклеофилов используются не сами кислоты, а их соли, т.е. более нуклеофильные карбоксилат-анионы; используются натриевые, калиевые, серебряные, таллиевые соли или смеси карбоновых кислот с третичными аминами, например, пиридином. Таким образом, можно получать как симметричные, так и несимметричные ангидриды карбоновых кислот.

Реакция 4 – ацилирование N-нуклеофилов – аммиака, первичных и вторичных аминов, гидразинов, гидроксиламина – с образованием амидов (N-незамещенных, моно- и дизамещенных), гидразидов, гидроксамовых кислот. Поскольку N-нуклеофилы являются более сильными, чем О-нуклефилы типа спиртов и фенолов, реакции идут весьма энергично и требуют контроля (охлаждение, разбавление). В ряде случаев и здесь, как и при ацилировании спиртов, используют щелочь (вариант Шоттена-Баумана) для связывания НС1, тем более, что НС1 дезактивирует N-нуклеофилы, образуя с ними соли.

Реакция 5 - взаимодействие с диалкиллитийкупратами; в результате образуются кетоны, т.е. формально происходит ацилирование углеводорода R-Н; реакция уже упоминалась (стр. 231). Именно взаимодействие с диалкиллитийкупратами позволяет остановить реакцию на стадии образования кетона; при взаимодействии ацилгалогенидов, например, с магнийорганическими соединениями первоначально образующиеся кетоны реагируют со следующей молекулой реактива Гриньяра с образованием третичных спиртов; эти реакции для ацилгалогенидов используют редко (гораздо более для этого подходят сложные эфиры, см. ниже).

Реакция 6 – С-ацилирование метиленактивных соединений, т.е. соединений с заметной СН-кислотностью (Х, Y – сильные электроноакцепторные группы). В результате в метиленактивное соединение вводится кето-функция; реакция имеет заметное синтетическое использование. Один из примеров – ацилирование 1,3-дикарбонильных соединений – был рассмотрен ранее (стр. 266). Другие примеры будут описаны позже – при рассмотрении малонового и ацетоуксусного эфиров.

Реакция 7 – ацилирование аренов и их производных в ядро – это уже подробно рассмотренное ранее ацилирование по Фриделю-Крафтсу и родственные варианты; реакции идут при катализе А1С1₃ или другими кислотами Льюиса. В результате образуются жирноароматические или чисто ароматические кетоны.

Таким образом, ацилгалогениды (как правило, ацилхлориды), как наиболее активные ацилирующие реагенты, исключительно широко используются для ацилирования различных субстратов (обычно для О-, N- и С-ацилирования):

Приведенная схема является неполной; известен ряд других нуклеофильных реакций ацилгалогенидов. Некоторые из них представляют значительный интерес, например, реакция с диазометаном с последующей перегруппировкой Вольфа; эта реакция будет рассмотрена позднее, в разделе «Диазосоединения».

Нуклеофильные реакции ацилгалогенидов могут протекать по двум типам механизмов: А. С промежуточным образованием тетраэдрического интермедиата; Б. Через образование ацил-катиона.

А. Первый механизм более распространен: так протекают реакции 1-6, описанные выше. Если нуклеофил является анионом [карбоксилат-ионом (реакция 3) или карбанионом (реакции 5, 6)], то механизм следующий:

В начале следует атака нуклеофила на ацилгалогенид с образованием тетраэдрического интермедиата (609), в котором далее происходит «внутреннее нуклеофильное замещение»; оно облегчается тем, что хлор – достаточно хорошая (хотя и не самая хорошая) уходящая группа. Механизм аналогичен механизмам образования хлорангидридов и ангидридов из карбоновых кислот, когда группа ОН кислоты предварительно модифицируется в «хорошую» уходящую группу (стр. 321).

Если нуклеофил нейтрален (вода, спирты, N-нуклеофилы), механизм сходен с предыдущим, но включает дополнительное депротонирование интермедиата (610):

Б. Второй механизм – с промежуточным образованием ацил-катиона – характерен для ацилирования аренов по Фриделю-Крафтсу (реакция 7); он приводился ранее (стр. 131).

2. Восстановление ацилгалогенидов. Ацилгалогениды можно восстанавливать до альдегидов или до первичных спиртов.

Восстановление до альдегидов протекает при гидрировании ацилгалогенидов водородом с катализатором Pd/BaSO₄ (метод Розенмунда, см. стр. 231); образующийся альдегид далее не восстанавливается:

Реакция, вероятно, имеет радикальный характер.

Восстановление до первичных спиртов происходит при действии комплексных гидридов – LiAlH₄ и NaBH₄; промежуточно образуются альдегиды, которые далее восстанавливаются теми же гидридами до спиртов:

3. Реакции положения ацилгалогенидов; образование кетенов. Вероятно, наиболее важная реакция с участием СН-фрагментов ацилгалогенидов – отщепление ННа1 при действии оснований (третичных аминов) с образованием кетенов - соединений с кумулированными связями С=С и С=О:

Положение в ацилхлоридах имеет повышенную СН-кислотность, поэтому при действии основания происходит депротонирование в этом положении с образованием сопряженного основания (611), которое «выталкивает» анион хлора с образованием кетена (612); это аналогично отщеплению по механизму Е1сВ (стр. 163). Реакция имеет общий характер и достаточно широко используется, поскольку кетены весьма реакционноспособны (см. ниже).