Дефекты в действии андрогенов
У более 80% больных мужским ложным гермафродитизмом синтез тестостерона происходит нормально; таким образом, большая часть нарушений мужского фенотипического развития предположительно возникает из-за дефектов в действии андрогенов. При этих нарушениях синтез тестостерона и регрессия мюллеровых протоков в норме, но мужское развитие оказывается неполным из-за нарушения действия андрогенов в клетках-мишенях. У таких субъектов возможны дефекты либо в превращении тестостерона в дигидротестостерон под действием 5-редуктазы, либо в рецепторе андрогенов.
Недостаточность 5-редуктазы. Недостаточность 5-редуктазы, превращающей тестостерон в сильный андроген дигидротестостерон в периферических тканях, - редкая причина резистентности к андрогенам у человека. Это нарушение возникает из-за мутаций в гене, кодирующем изофермент 5-редуктазу типа 2, который картирован на хромосоме 2p23. Субъекты с этим нарушением имеют преимущественно женский фенотип. Отверстие уретры обычно находится у основания маленького фаллоса, а слепо заканчивающееся влагалищное углубление открывается рядом с отверстием мочеточника в мочеполовом синусе. Женские внутренние гениталии отсутствуют, а мужские внутренние гениталии (придаток семенника, семявыносящий проток и семенные пузырьки) хорошо развиты. Тот факт, что дефект в эмбриональной вирилизации у этих индивидуумов ограничен мочеполовым синусом и внешними гениталиями, доказывает, что тестостерон сам по себе способен опосредовать вирилизацию вольфовых протоков, тогда как дигидротестостерон абсолютно необходим для дифференцировки предстательной железы и наружных гениталий.
Дефекты рецептора андрогенов. Наиболее тяжёлая форма резистентности к андрогенам - синдром полной нечувствительности к андрогенам, ранее называвшийся тестикулярной феминизацией - вызывается мутациями, которые сильно нарушают действие рецептора андрогенов. Субъекты с таким состоянием обычно попадают в поле зрения медиков при половом созревании, когда их обследуют по поводу первичной аменореи. Кариотип у них 46 XY, но наружные половые органы выглядят как у нормальных женщин, за исключением того, что влагалище является коротким и заканчивается слепо. Семенники имеют нормальный размер и могут находиться в брюшной полости, по ходу пахового канала, или в больших половых губах. Внутренние структуры, производные как мюллеровых, так и вольфовых протоков, отсутствуют. Хотя развитие молочной железы происходит нормально, волосы в подмышках, на лобке или лице отсутствуют либо скудны. Биохимические показатели следующие: уровень тесостерона в кровеносном русле повышен, а активность 5-редуктазы в периферических тканях находится в норме.
Молекулярный анализ рецептора андрогенов, который кодируется на X-хромосоме, выявил молекулярную основу полной нечувствительности к андрогенам у большинства больных. Эти мутации рецептора андрогенов варьируют в самом широком диапазоне, включая делеции, экспансию триплетного ЦАГ-повтора, мутации, затрагивающие сплайсинг, бессмысленные мутации (нонсенс-мутации), мутации с изменением смысла и мутации со смещением рамки. Большинство субъектов с полной нечувствительностью к андрогенам имеют точечные мутации в гормонсвязывающем домене рецептора андрогенов, которые нарушают связывание андрогенов. Реже точечные мутации в ДНК-связывающем домене нарушают активацию генов-мишеней, несмотря на нормальное связывание гормона.
Менее тяжёлые мутации в рецепторе андрогенов - синдром частичной нечувствительности к андрогенам - могут вызывать недостаточность вирилизации относительно небольшой степени и/или бесплодие. Синдром частичной нечувствительности к андрогенам включает гипоспадию, крипторхизм, олигоспермию, хотя большинство больных с такими состояниями имеют нормальные рецепторы андрогенов. У больных с частичной нечувствительностью к андрогенам часто развивается гинекомастия во время полового созревания из-за повышенной продукции эстрадиола.