Действие андрогенов
Вирилизация. Вирилизация мужских плодов возникает в результате действия андрогенов на вольфовы протоки, мочеполовой синус и наружные гениталии. Хотя главным андрогеном, секретируемым семенниками плодов и взрослых, является тестостерон, многие из дифференцирующих, стимулирующих рост и функциональных эффектов андрогенов опосредуются его 5-восстановленным метаболитом, дигидротестостероном.
Андрогены действуют через специфический рецептор, обнаруживаемый в андрогенчувствительных клетках. Рецептор андрогенов является членом суперсемейства ядерных рецепторов гормонов, близких по структуре транскрипционных факторов с цинковыми пальцами, которые опосредуют действие большой группы гидрофобных лигандов, включая стероидные гормоны, тиреоидные гормоны, ретиноиды, витамин D, желчные кислоты и оксистеролы. После секреции семенниками тестостерон входит в клетки-мишени путём пассивной диффузии. К некоторых тканях-мишенях изофермент 5-редуктаза типа 2 превращает тестостерон в дигидротестостерон. После связывания тестостерона или дигидротестостерона рецептор андрогенов регулирует экспрессию генов-мишеней путём связывания с узнаваемыми последовательностями в их промоторных областях.
Генетические исследования чётко показали, что действие тестостерона и дигидротестостерона опосредует единственный рецептор андрогенов. Тем не менее имеется расхождение в действии андрогенов в разных андрогечувствительных тканях. Тестостерон сам по себе регулирует высвобождение гонадотропинов и вирилизует вольфовы протоки во время мужской половой дифференцировки, тогда как для вирилизации наружных гениталий во время эмбрионального развития и для развития при половом созревании большинства мужских вторичных половых признаков необходимо превращение тестостерона в дигидротестостерон. Решающая поддержка в пользу дифференцированных функций двух андрогенных гормонов пришла в результате исследования больных с врождённой недостаточностью дигидротестостерона из-за отсутствия 5-редуктазной активности; у таких больных имеются нормальнго дифференцированные структуры, развившиеся из вольфовых протоков, но проявляется недостаточность наружной вирилизации (см. ниже).
Регуляция сперматогенеза. Под влиянием ФСГ и образующихся в семенниках андрогенов в извитых семенных канальцах идёт процесс сперматогенеза. Его можно разделить на три стадии:
1) митотическое деление сперматогониев;
2) мейоз;
3) созревание сперматид и превращение их в сперматозоиды.
Последний этап называется спермиогенезом. Весь процесс продолжается около 70 дней. Эпителий семенных канальцев состоит из опорных клеток (клеток Сертоли) и половых клеток на разных стадиях созревания. Первичные половые клетки называются сперматогониями. Они превращаются в сперматоциты, развитие которых зависит от клеток Сертоли, образующих питательную и эндокринную среду, необходимую для их созревания. Эти клетки вырабатывают андрогенсвязывающий белок, транспортирующий в них тестостерон из интерстициальных клеток. Затем он ароматизируется, превращаясь в эстрогены, которые наряду с андрогенами необходимы для созревания сперматоцитов. Кроме того, по-видимому, именно в клетках Сертоли образуется ингибин. Полностью сформировавшиеся сперматоциты поступают в протоки эпидидимиса. Прохождение через него необходимо для приобретения гаметами подвижности и способности оплодотворять яйцеклетку. Половые клетки, извлечённые непосредственно из семенных канальцев, неподвижны и не могут проникнуть через блестящую оболочку ооцита. Таким образом, в канальцах эпидидимиса происходит окончательное созревание сперматочитов; этот процесс занимает от 5 до 12 дней и детально пока не изучен. Небольшая часть сперматоцитов остаётся в эпидидимисах, но соновная их масса запасается в семявыносящих протоках и их ампулах, где они сохраняют фертильность месяцами. Функции эпидидимисов и желёз, расположенных вдоль протоков, по которым проходит сперма, зависят от андрогенов. При этом в клетках органов-мишеней тестостерон, секретируемый интерстициальными клетками, превращается в активную форму - 5-дигидротестостерон.
Анаболическое действие. Основной гормон, секретируемый семенниками - тестостерон. Как указывалось ранее, большая его часть связана с ССГ. Биологически активен только свободный тестостерон, растворённый в плазме. У андрогенов разнообразное периферическое действие. В организме они играют роль белковых анаболиков, т.е. стимулируют синтез белка. Именно по этой причине мужчины, как правило, крупнее женщин и более мускулистые. За счёт этого же стимулируется рост костей. Два последних эффекта особенно сильно проявляются при физической тренировке.
Андрогены оказывают выраженное влияние на жировую ткань. Мужчины и женщины различаются по характеру распределения и отложения жировой ткани в организме. У женщин до менопаузы большая часть жировой ткани откладывается в периферических жировых депо, таких как грудь, бедра и ягодицы. У мужчин же, в отличие от женщин, отложение жировой ткани носит центральный характер, наибольшее накопление происходит в области живота, преимущественно внутриабдоминально (висцерально). До периода полового созревания мальчики и девочки не имеют существенных различий в количестве и характере отложения жировой ткани, хотя нередко у девочек отмечают большее ее количество. Начиная с пубертатного периода, различия становятся очевидными. У девочек продукция эстрогенов и прогестерона индуцирует увеличение общего количества жировой ткани и ее преимущественное отложение в области груди и нижней части туловища. У мальчиков происходит уменьшение общего количества подкожно-жировой клетчатки, однако, жировая ткань аккумулируется в области живота, что на данной стадии может быть незаметно визуально, но отчетливо видно при проведении МРТ.
Во многих локализованных в коже структурах поступающий с кровью тестостерон восстанавливается до 5-дигидротестостерона. Здесь он поределяет мужской тип волосяного покрова (рост бороды и т.п.) и избыточные сальные выделения (себорею). Все анаболики, используемые в медицине и спорте - производные андрогенов, поэтому все они обладают характерным вирилизующим действием. Анаболические стероиды - это соединения, в которых андрогенные свойства резко ослаблены, а анаболические - почти полностью сохранены или усилены. Обычно это достигается введением углеводородных радикалов в 17-положение, образованием эфирных соединений по 17-гидроксилу и особенно введением в кольцо A 1-2 (-двойной связи и отщеплением C19-метильного радикала.
Анаболические стероиды обладают мощными анаболическими нефротропными, миотропными и гепатотропными эффектами; кроме того, они усиливают также гемопоэз. Андрогены оказывают двойное влияние на гемопоэтическую систему. Стимуляция продукции эритроцитов осуществляется эритропоэтином через андрогензависисмые рецепторы. С другой стороны андрогены также оказывают прямое действие на стволовые клетки, увеличивая синтез гемоглобина. Большое внимание исследователей в настоящее время уделяется влиянию андрогенов на кровоток. Помимо влияния на гемопоэз, тестостерон оказывает влияние на свертывающую систему. Снижение тестостерона ведет к повышению уровня активатора плазминогена 1 типа, что в свою очередь снижает процессы фибринолиза. В больших дозах они способны несколько усиливать линейный рост организма, действуя на эпифизарные хрящи трубчатых костей.
Половое поведение и агрессивность. Половые стероиды действуют по механизму отрицательной обратной связи на гипоталамус и лимбическую систему - структуру ЦНС, ответственную за агрессивность и половое поведение. В гипоталамусе они влияют на секреторную активность нейронов, секретирующих гонадолиберин.
У самцов многих видов млекопитающих циркулирующие в крови андрогены, и в первую очередь тестостерон, исключительно важны для формирования полового поведения и одновременно агрессивности. Для поддержания нормального мужского поведения (полового и других форм) пороговая концентрация тестостерона в крови должна составлять 1-2 нг/мл; дальнейшее её повышение не даст никакого эффекта. Иными словами, соблюдается принцип «всё или ничего».
У всех видов животных концентрация тестостерона в крови после кастрации падает ниже пороговой величины. В большинстве случаев это ослабляет либидо и агрессивность. Интересно, однако, что у мужчин половое влечение часто сохраняется после кастрации длительное время. Взаимосвязь между концентрацией тестостерона в крови и агрессивностью важна с точки зрения судебной медицины. Удаление гонад (кастрация) или введение веществ, блокирующих действие андрогенов (антиандрогенов), нередко позволяют ослабить компульсивные, т.е. неконтролируемые (часто преступные), формы поведения. Когда врач прописывает кастрированным таким образом лицам андрогены, существует риск повышения их агрессивности и либидо.
Тестостерон оказывает выраженное психотропное действие, которому, однако, в клинической практике уделяется незаслуженно мало внимания. Отмечается выраженная связь между содержанием тестостерона с одной стороны и настроением, работоспособностью, чувством самоудовлетворенности - с другой. Частота и наличие сексуальных фантазий, утренних эрекций, потребность в мастурбации или регулярности половых контактов строго коррелирует с содержанием тестостерона в крови.
Семенники функционируют в течение всей жизни мужчины. Хотя с возрастом секреция тестостерона снижается, нормальный сперматогенез часто идёт до глубокой старости.
Регуляция гомеостаза кальция. Роль тестостерона и дигидротестостерона неясна. Хотя недостаточность андрогенов ведёт к быстрой потере кости, сходной с возникающей при дефиците эстрогенов, и хотя эта потеря кости обратима при лечении тестостероном, новые данные предполагают, что основная часть этого эффекта обусловлена одновременной потерей эстрадиола, который образуется из секретируемого тестостерона. Мужчины с мутацией фермента ароматазы, который необходим для превращения тестостерона в эстрадиол, характеризуются очень низкой массой кости, несмотря на нормальные концентрации тестостерона. Мужчины с инактивирующими мутациями гена эстрогенного рецептора альфа также имеют низкую массу кости. С другой стороны, прямо тестировать эффект тестостерона трудно, так как он может превращаться на уровне кости в эстрадиол под действием ароматазы. Однако ролью тестостерона, выявленной для кости, является увеличение ширины определённых костей за счёт прибавки к внешней поверхности кости, что обеспечивает механическое преимущество костям мужчин.
Таким образом, можно выделить следующие основные, классические эффекты тестостерона:
Андрогенные - рост и развитие половых органов, проявление вторичных половых признаков (рост волос на лице, туловище, конечностях, а также образование залысин и лысины), эректильная функция;
Анаболические - поддержание мышечной массы (в том числе в миокардиоцитах), стимуляция синтеза органоспецифических белков в почках, печени, сальных и потовых железах, поддержание плотности костной ткани;
Антигонадотропный - подавление секреции гонадотропинов.
Репродуктивный - поддержание сперматогенеза;
Психофизиологический - либидо, формирование стереотипа полового поведения (агрессивное, воинственное поведение), настроение, психостимулирующий эффект;
Гемопоэз - стимуляция выработки эритропоэтина в почках, стимуляция эритропоэза в красном костном мозге.