Нарушения биосинтеза андрогенов.
На рисунке представлен путь синтеза тестостерона из холестерина в семенниках. Многие из этих же ферментов участвуют в продукции кортикостероидов в коре надпочечников. Таким образом, дефекты на ранних этапах пути, которые необходимы для биосинтеза кортикостероидов и андрогенов, вызывают и недостаточность надпочечников, и мужской ложный гермафродитизм. Стероидогенные ферменты, мутации которых могут вызвать эту сочетанную клиническую картину, включают фермент отщепления боковой цепи холестерина (CYP11A), 3-гидроксистероиддегидрогеназу и 17-гидроксилазу (CYP17). Для регулируемой продукции всех классов стероидных гормонов необходим также гликопротеин митохондрий - стероидогенный белок быстрой регуляции (StAR), существенный для доставки холестерина к стероидогенному комплексу внутри митохондрий. Мутации StAR вызывают редкое аутосомное рецессивное нарушение - врождённую липоидную гиперплазию надпочечников.
Дефекты в глюкокортикоидном пути дистальнее 17-гидроксипрогестерона ведут и к недостаточности надпочечников, и к вирилизации у женщин андрогенами надпочечников; развивается женский ложный гермафродитизм. Наконец, отдельный мужской ложный гермафродитизм возникает из-за дефектов в пути синтеза андрогенов дистальнее образования 17-гидроксипрогестерона: например, C17-20 лиазной реакции CYP17 и превращений, катализируемых изозимом типа 3 17-гидроксистероиддегидрогеназы.
Нарушенная продукция андрогенов ассоциирована также с гипоплазией или агенезом клеток Лейдига. Это состояние возникает из-за инактивирующих мутаций в гене, кодирующем рецептор лютеинизирующего гормона (ЛГ). У субъектов 46 XY с наиболее тяжёлой формой этого нарушения наружные гениталии оказываются женскими; более умеренные дефекты могут быть причиной микрофаллоса и гипопластических наружных гениталий. Может происходить некоторая вирилизация структур, берущих начало от вольфовых протоков, что предполагает некоторую способность к автономной продукции андрогенов на ранней стадии беременности. Отсутствие гипоплазии/аплазии клеток Лейдига у больных с недостаточной секрецией гипофизарных гонадотропинов позволяет предполагать, что продукция тестостерона плодом во время критического периода вирилизации наружных гениталий может направляться хорионическим гонадотропином человека. В отличие от больных с дисгенезом гонад, у этих больных продукция АМГ является нормальной, и мюллеровы структуры нормально регрессируют. По-видимому, нарушенное развитие клеток Лейдига из-за отсутствия сигнализации рецептора ЛГ предотвращает адекватную продукцию тестостерона с последующей недостаточностью вирилизации. Таким образом, 46 XX-индивидуумы с гомозиготными инактивирующими мутациями рецептора ЛГ имеют нормальное развитие вторичных половых признаков при пубертации, но у них наблюдается повышенный уровень ЛГ и аменорея.
Транспорт андрогенов
половой гормон андроген сперматогенез
Стероидные гормоны, синтезированные в клетках соответствующих эндокринных желёз, содержатся в составе липидных капель растворимой части цитоплазмы в свободном виде. В силу высокой липофильности стероидов они могут относительно свободно диффундировать через плазматические мембраны в кровь, не накапливаясь в продуцирующих их клетках. В данном случае процесс секреции гормонов, очевидно, сводится в основном к их диффузии из гормонпродуцирующих клеток в кровь в соответствии с градиентом концентрации, однако имеются данные и об участии гранул и микрофиламентов в секреции стероидов. Тестостерон циркулирует в плазме преимущественно связанным с белками плазмы, главным образом с альбумином и сексстероидсвязывающим глобулином (ССГ). ССГ плазмы и его двойник семенников, андрогенсвязывающий белок (АСБ), обладают идентичной структурой и кодируются одним и тем же геном на хромосоме 17. В отсутствие лиганда ССГ взаимодействует с рецептором клеточной поверхности. У здоровых мужчин только около 2% тестостерона находится в несвязанном состоянии, в то время как 44% связано с ССГ и 54% связано с альбумином и другими белками. Альбумин обладает приблизительно в 1000 раз меньшим сродством к тестостерону по сравнению с ССГ, но связывающая ёмкость альбумина приблизительно в 1000 раз превышает ёмкость ССГ, так что связывающая способность является сходной. Доля тестостерона, связанная с фракцией ССГ, прямо пропорциональна концентрации ССГ. Отделение стероидных гормонов от белка происходит во время микроциркуляции, а доступность стероидных гормонов для ткани превышает свободную фракцию, измеренную в пробирке. Количество гормона, доступного для вхождения в клетки, зависит от конкретного органа и является функцией времени прохождения капилляров и скорости диссоциации от данного белка и проницаемости мембраны эндотелия. Так, эксперименты показали, что почти весь связанный с альбумином тестостерон оказался доступен для захвата мозгом, в то время как связанный с ССГ тестостерон существенно в мозг не транспортируется. Различие в доставке тестостерона с помощью ССГ к определённым тканям увеличивает значимость изменений в уровне ССГ. Уровень ССГ у мужчин составляет от одной трети до одной второй от уровня у женщин и снижается по сравнению с пубертатным уровнем у здоровых взрослых мужчин в результате полового созревания, что связано с секрецией тестостерона. Пониженный уровень ССГ наблюдается при гипотериозе, а избыток тиреоидных гормонов повышает уровень ССГ, возможно, из-за повышенного образования эстрогенов. У мужчин с интактной осью гипоталамус-гипофиз-семенники повышение или снижение уровня ССГ не влияет на доставку в ткани тестостерона благодаря временным компенсаторным изменениям в образовании тестостерона.