Заболевание: цистинурия
Цистинурия ( цистин-лизинурия ). При этом наследуемом метаболическом заболевании экскреция цистина с мочой в 20-30 раз превышает норму. Значительно повышается также экскреция лизина , аргинина и орнитина . Цистинурию рассматривают как следствие нарушения процессов транспорта в почках . Значительное увеличение у пациентов с цистинурией экскреции с мочой наряду с цистином лизина, аргинина и орнитина позволяет предполагать, что нарушается процесс обратного всасывания всех этих четырех аминокислот, который, возможно, осуществляется в общем для них "участке" реабсорбции; поэтому вместо термина "цистинурия" в настоящее время предпочитают термин цистин-лизинурия.
Поскольку цистин слаборастворим, у больных цистинурией может происходить образование цистиновых камней в почечных канальцах. Если такого осложнения не возникает, цистинурия протекает сравнительно доброкачественно и во многих случаях остается недиагностируемой.
В моче пациентов с цистинурией был также обнаружен смешанный дисульфид L-цистеина и L-гомоцистеина. Это соединение имеет несколько большую растворимость, чем цистин; в той мере, в какой оно образуется вместо цистина, уменьшается тенденция к образованию цистиновых камней.
Заболевание: цистиноз
Цистиноз (болезнь накопления цистина). При цистинозе, который также является наследственным заболеванием, происходит формирование кристаллов цистина во многих тканях и органах (особенно в ретикулоэндотелиальной системе). Обычно при этом заболеваний наблюдается общая аминоацидурия, т.е. повышение содержания в моче всех аминокислот. Серьезно нарушается и ряд других функций почек ; летальный исход обычно наступает в раннем возрасте при явлениях острой почечной недостаточности. Согласно полученным в последнее время данным, причиной болезни является нарушение функции лизосом .
Гомоцистинурия: общие сведения
Гомоцистинурии. Частота наследственных нарушений катаболизма метионина оценивается как 1 на 160000 новорожденных. Гомоцистин экскретируется с мочой (до 300 мг в сутки), в ряде случаев вместе с S-аденозилметионином.
Повышается содержание метионина в плазме. Причиной гомоцистинурии могут быть по крайней мере четыре метаболических нарушения ( Табл.31.2(БХ ) Врожденные ошибки метаболизма серусодержащих аминокислот).
При гомоцистинурии типа 1 клиническими симптомами являются тромбоз, остеопороз, смещение хрусталика глаза и, часто, умственная отсталость. Известны две формы заболевания: витамин B6 -чувствительная и витамин B6-нечувствительная. Диета с низким содержанием метионина и высоким содержанием цистина может предотвратить патологические изменения, если она соблюдается с раннего возраста. Другие типы цистинурии связаны с нарушениями в цикле реметилирования.
Обмен некоторых аминокислот тесно связан
В молекулах белка обнаружены три серосодержащие аминокислоты (ме-тионин, цистеин и цистин), метаболически тесно связанные друг с другом. Благодаря наличию в составе цистеина высокореактивной SH-группы в тканях легко осуществляется ферментативная окислительно-восстановительная реакция между цистеином и цистином.
Дисульфидная связь часто образуется между двумя остатками цистеина внутри одной полипептидной цепи или между двумя полипептидными цепями, способствуя тем самым стабилизации молекулы белка. Цистеин является составной частью трипептида глутатиона, сокращенно обозначаемого Г—SH, что подчеркивает функциональную значимость его тио-группы и возможность образования дисульфидной связи окисленного глу-татиона (Г—S—S—Г).
Сульфит затем быстро окисляется в тканях и выводится с мочой в виде нетоксичных сульфатов и эфиросерных кислот. Использование цистеина и продуктов его окисления – цистеинсульфиновой и цистеиновой кислот – в образовании таурина рассмотрено ранее.
Известно, что многие ферменты содержат в активном центре SH-груп-пы, абсолютно необходимые для каталитической реакции. При их окислении ферменты теряют свою активность. Предполагают, что одной из главных функций глутатиона является сохранение этих ферментов в активной восстановленной форме. Окисленный глутатион может восстанавливаться под действием глутатионредуктазы, используя НАДФН. Кроме того, глутатион может оказывать ингибирующее действие на некоторые белки. В частности, известная реакция инактивации инсулина под действием глутатионинсулинтрансгидрогеназы, в которой SH-глутатион является донором водородных атомов, разрывающих дисульфидные связи между двумя полипептидными цепями молекулы инсулина. Установлена также коферментная функция глутатиона, в частности для глиоксилазы I. Ранее обсуждалось участие глутатиона в транспорте аминокислот через клеточную мембрану.
В процессе катаболизма сера метионина в тканях в основном переходит в серу цистеина, а взаимопревращение цистина в цистеин осуществляется легко. Поэтому проблема окисления серы всех аминокислот практически сводится к окислению цистеина. Главным путем оказался окислительный, включающий окисление цистеина в цистеинсульфиновую кислоту, транс-аминирование последней с α-кетоглутаратом и образование пирувата и сульфита по схеме:
Метаболические пути превращения метионина в тканях значительно разнообразнее, чем пути превращения других серосодержащих аминокислот; тем не менее катаболизм метионина осуществляется через цистеин. Это превращение метионина в цистеин оказалось необратимым процессом. Выяснилось также, что углеродный скелет цистеина происходит из другой аминокислоты, а именно серина. Фактическим донором метильных групп в реакциях трансметилирования является не свободный метионин, а так называемый активный метионин – S-аденозилметионин, который образуется в процессе АТФ-зависимой реакции, катализируемой метионин-аденозилтрансферазой.
Своеобразие данной реакции заключается в том, что СН3-группа ме-тионина активируется под действием положительного заряда соседнего атома серы. S-аденозилметионин участвует во всех реакциях, где метильная группа используется в биосинтетических реакциях: например, в синтезе адреналина, креатинина, тимина, фосфатидилхолина, бетаина и др. Образовавшийся после отщепления метильной группы S-аденозилгомоцистеин подвергается гидролизу на аденозин и гомоцистеин; последний используется в синтезе серина (это основной путь превращения) или служит акцептором метильной группы от N5—СН3—ТГФК в синтезе метионина (эту реакцию катализирует гомоцистеинметилтрансфераза), завершая, таким образом, своеобразный цикл активирования метильной группы.
В качестве примера приводим схему биосинтеза креатина, в котором принимают участие три аминокислоты: аргинин, глицин и метионин. Реакция синтеза протекает в две стадии. Первая стадия – биосинтез гуани-динацетата – осуществляется в почках при участии глицин-амидинотранс-феразы (КФ 2.1.4.1):
Вторая стадия синтеза креатина протекает в печени при участии гуанидинацетатметилтрансферазы (КФ 2.1.1.2):
Креатин подвергается фосфорилированию с образованием креатин-фосфата, который после дефосфорилирования (необратимая реакция) превращается в креатинин, выделяющийся с мочой.
Гомоцистеин может вновь превращаться в метионин путем метилирования. Однако основной путь дальнейшего превращения гомоцис-теина связан с его использованием в синтезе цистеина, который может быть представлен в виде двух последовательных ферментативных реакций.
Ферменты, катализирующие синтез и распад цистатионина (циста-тионин-β-синтаза и цистатионаза), содержат ПФ. Цистеин далее подвергается окислению по описанному ранее пути, а гомосерин после транс-аминирования с α-кетоглутаратом превращается в α-кетомасляную кислоту; последняя может также образоваться из цистатионина непосредственно, минуя стадию гомосерина.