Классификация г б

Классификация ГБ существенно затруднена в связи с многообразием уже известных нозоло­гии и быстрым появлением новых нозологиче­ских форм [25, 26]; отсутствием сведений о пер­вичном биохимическом дефекте почти у 90% ГБ; многообразием клинических проявлений раз­личных мутаций одного и того же гена (нейро-дегенеративное заболевание — болезнь Кенне­ди и синдром тестикулярной феминизации воз­никают при разных мутациях одного и того же гена — гена адренорецепторов). До настоящего времени наиболее употребительной остается классификация ГБ в соответствии с нарушения­ми типа обмена веществ, если нарушаются ге­ны, ответственные за синтез ферментов метабо­лизма, и в зависимости от пораженных органов (тканей), если мутации касаются структурных белков клетки. В табл. 14.1 приведены наиболее распространенные в отечественной популяции ГБ, их тип наследования, наиболее характерные клинические симптомы, используемые биохими­ческие методы диагностики. Следует отметить, однако, что после картирования генов и иденти­фикации их мутаций для многих приведенных заболевании уже разработаны более точные и универсальные методы ДНК-диагностики. При составлении таблицы использованы следующие руководства и монографии [1, 7, 12, 13].

 

 

Молекулярные основы диагностики гб

 

Как уже указывалось, классификация ГБ по клиническим параметрам несовершенна и пока далеко не полностью совпадает с данными моле­кулярной генетики о первичной структуре генов, их мутациях и фенотипической экспрессии. Дело в том, что многие ГБ носят синдромальный харак­тер, и зачастую не удается выявить группу веду­щих клинических симптомов; многие ГБ отлича­ются высоким уровнем фенотипической гетеро­генности, связанной со спецификой мутаций, либо различиями в окружающих условиях и/или в ге­нетическом фоне; многие ГБ, связанные с мута­циями разных генов, но затрагивающие один и тот же метаболический путь, могут давать один и тот же клинический фенотип и, основываясь толь­ко на клинических симптомах, трудно провести дифференциальную диагностику. Поэтому наибо­лее объективная классификация ГБ с известным первичным биохимическим эффектом проводится на основе классификации соответствующих генопродуктов с учетом их участия в определенных метаболических циклах. В качестве примера в табл. 14.2 приведена классификация основных лизосомных болезней и болезней накопления [6]. Как следует из таблицы, для 29 из 31 лизосомных болезней определена хромосомная локализация соответствующих генов, 23 из которых уже клони­рованы (выделены в чистом виде).

Для 20 лизосомных заболеваний описаны различные мутантные аллели, что подтверждает правильность идентификации соответствующих генов. Для 12 найдены мажорные мутации в различных попу­ляциях. В табл. 14.3 приведена кратная молекулярно-генетическая характеристика генов нового класса ГБ — болезней экспансии, вызываемых ранее неизвестным типом «динамических» мута­ций. В основе последних, как оказалось, лежит прогрессивное (динамическое) увеличение числа внутригенных повторов трех нуклеотидов (три­плетов) CAG или CGG. Накопление таких повто­ров ведет к нарушению функции генов (синдром ломкой Х-хромосомы, отчасти синдром миотонической дистрофии) или к появлению необычного белкового продукта с длинной полиглутаминовой цепочкой, токсичного для определенного типа нервных клеток мозга (все — нейродегенеративные заболевания). Диагностика заболеваний и состояний премутации (т.е. выявление бессимптомных трансмиттеров) проводится путем определения длины триплетных повторов в соот­ветствующих мутантных генах с помощью стан­дартных методов ДНК-анализа — блот-гибридизации по Саузерну (при наличии длинных повто­ров) либо полимеразной цепной реакции при умеренной длине повторов.