Вопрос 24 токсификация и обезвреживание органических ксенобиотиков в организме человека система детоксикации ксенобиотиков

В процессе эволюции живые организмы выработали биохимические механизмы для борьбы с повреждающим действием ксенобиотиков (включая мутагены и канцерогены). Чужеродные вещества подвергаются биотрансформации в мембранных структурах эндоплазматической сети клетки. Ферменты-монооксигеназы активируют молекулу кислорода, а затем один ее атом внедряют в молекулу окисляемого вещества, другой же идет на образование молекулы воды. Важнейший из упомянутых ферментов - цитохром Р-450. Ныне известно более ста его изоформ. Следует отметить, что большой вклад в изучение монооксигеназ внес академик РАМН Александр Арчаков, директор Института биомедицинской химии им. В. Н. Ореховича РАМН (Москва).

Мембраны эндоплазматической сети, содержащие цитохром Р-450, сравнительно легко выделяются из гомогенатов тканей с помощью дифференциального центрифугирования. Полученный препарат носит название микросомной фракции, и именно в ней с помощью спектральных и иммунологических методов определяются концентрации изоформ данного фермента. На основании такого анализа можно косвенно узнать и о масштабе проникновения токсинов: чем выше обнаруженная концентрация цитохрома, тем, следовательно, активнее вела себя монооксигеназная система, нейтрализующая действие ксенобиотиков

Однако кроме детоксикации, при монооксигеназном окислении происходит и метаболическая активация мутагенов. При этом в системе цитохрома Р-450, например, из бенз(а)пирена (сам по себе он не связывается с ДНК) после взаимодействия с ферментами в клетке получается около десяти изомеров, часть из которых приобретает мутагенные свойства.

Одна из основных характеристик рассматриваемой системы, особенно интенсивно развитой в клетках печени, - ее удивительная полиспецифичность, иными словами, способность быстро реагировать на проникновение в организм любого нового врага. Как бы ни старалась современная промышленность, выпускающая тысячи и тысячи соединений, на сегодня практически неизвестны гидрофобные химические вещества, присутствие которых в мембранах эндоплазматической сети не привело бы к их метаболической трансформации и к многократному увеличению активности монооксигеназ, перерабатывающих эти ксенобиотики.

Индукция (интенсивное ускорение синтеза специфических изоформ цитохрома Р-450) начинается с взаимодействия ксенобиотика со специфическими рецепторами на плазматической мембране. После этого сигнал передается в ядро и включаются специальные гены, ответственные за синтез соответствующего фермента. Поскольку этот процесс находится под генетическим контролем, изоформы отличаются друг от друга аминокислотной последовательностью. Одни из них образуются независимо от того, в каких условиях находится клетка, другие синтезируются в следовых количествах и достигают определенного уровня при наличии в организме эндогенных (образующихся в клетке) или экзогенных (поступающих извне) субстратов-индукторов.

Можно с уверенностью утверждать, что в клетках печени современного человека активность изоформ системы цитохрома Р-450 существенно выше, чем у наших дедушек и бабушек, поскольку они не сталкивались с современными лекарствами и с продуктами химической промышленности, в изобилии поступающими в окружающую среду в настоящее время.

Отметим, что активность монооксигеназного окисления выше в тканях человека и теплокровных животных, ниже - в тканях рыб, очень низка в растениях. Можно говорить и о соответствующей видовой специфичности этого процесса. Так, активность монооксигеназ гепатоцитов (клеток печени) птиц убывает в ряду: перепел > пустельга > голубь > цапля > чайка. Особенно низкий уровень цитохрома Р-450 (по сравнению со всеми другими рыбами) мы обнаружили у бычков-эндемиков на озере Байкал. Таким организмам труднее давать отпор проникающим из внешней среды токсинам, они менее устойчивы перед разрушительным их действием, накапливают их в своих тканях. Определение уровня цитохрома Р-450, точнее, определенных его изоформ, важно и для человека - различие в скорости наращивания этого фермента может способствовать увеличению риска онкологических и других заболеваний у людей, контактирующих с токсикантами на производстве, так как в результате монооксигеназного окисления происходит не только детоксикация, но и метаболическая активация мутагенов.

Обезвреживание большинства ксенобиотиков происходит путём химической модификации и протекает в 2 фазы (рис. 12-1). В результате этой серии реакций ксенобиотики становятся более гидрофильными и выделяются с мочой. Вещества, более гидрофобные или обладающие большой молекулярной массой (>300 кД), чаще выводятся с жёлчью в кишечник и затем удаляются с фекалиями.