Вопрос 23 механизм защиты от ксенобиотиков

Десенсибилизация рецепторов Термин "десенсибилизация" используют в нескольких смыслах. Иногда это понятие применяют для обозначения явления снижения выраженности реакции клеток на токсикант, развивающегося вследствие уменьшения числа рецепторов к нему (см. выше). Более правильно этим термином обозначать явление быстро развивающегося понижения реактивности рецепторно-эффекторного комплекса клеток вследствие действия на него агониста. То есть, в узком смысле слова, десенсибилизация - это переход рецептора в новое состояние (иную конформацию) после его взаимодействия с агонистом, при котором продолжение действия вещества не приводит к дополнительной активации эффекторной системы. Рецептор, находящийся в этой конформации переходит в неактивное состояние. Этот феномен в эксперименте выявляется при действии на биологический объект различных ксенобиотиков в возрастающей концентрации. Каково значение явления десенсибилизации в обычных физиологических условиях остаётся не ясным. Между тем известно, что в нормальных условиях в активном состоянии находится лишь малая часть рецепторов к эндогенным лигандам.

Ученые обнаружили, что в организме животных и человека имеется довольно много различных механизмов защиты от ксенобиотиков. Главные из них:

— система барьеров, препятствующих проникновению ксенобиотиков во внутреннюю среду организма, а также защищающих особо важные органы — мозг, половые и некоторые другие железы внутренней секреции,— от тех “чужаков”, которые все же прорвались во внутреннюю среду;

— особые транспортные механизмы для выведения ксенобиотиков из организма;

— ферментные системы, которые превращают ксенобиотики в соединения менее токсичные и легче удаляемые из организма;

— тканевые депо, где как бы под арестом могут накапливаться некоторые ксенобиотики.

1. Барьеры, стоящие на страже внутренней среды организма: кожа, эпителий, выстилающий внутреннюю поверхность желудочно-кишечного тракта и дыхательных путей. Образованы эти барьеры одно- или многослойными пластами клеток. Как известно, каждая клетка окружена тончайшей пленкой – белково-липидной мембраной, почти непроницаемой для растворенных в воде веществ. Тем более трудно, а то и невозможно этим веществам преодолеть один или несколько слоев клеток. Однако вещества, хорошо растворимые в липидах, естественно, могут преодолеть такой барьер. Если все же ксенобиотики проникли в кровь, то в наиболее важных органах – ЦНС, некоторых железах внутренней секреции – его встретят так называемые гистогематические барьеры (от греч. слов histos – ткань, паутина и haima – кровь), расположенные между тканью и кровью. К сожалению, и гистогематический барьер не всегда бывает непреодолимым для ксенобиотиков – ведь снотворные и некоторые другие лекарства действуют на нервные клетки, значит барьер они преодолевают! Более того, некоторые ксенобиотики могут повреждать клетки, образующие гистогематические барьеры, и те становятся легко проницаемыми. Это очень опасно, т.к. лишенные защиты половые или нервные клетки сначала «болеют», а затем могут и погибнуть. Так, одной из причин бесплодия у мужчин является нарушение гистогематического барьера в семеннике.

2. Транспортные системы, выводящие ксенобиотики из крови, обнаружены во многих органах млекопитающих, в том числе и человека. Наиболее мощные находятся в клетках печени и почечных канальцев. Общий принцип работы систем выведения одинаков: «транспортные» клетки образуют слой (пласт), одна сторона которого граничит с внутренней средой, а другая – с внешней; липидная мембрана клеток этого слоя не пропускает водорастворимые ксенобиотики, но в этой мембране имеется специальный белок-переносчик, который опознает подлежащее удалению вещество, образует с ним транспортный комплекс и проводит через липидный слой из внутренней среды в одну из клеток пласта. Затем другой переносчик выводит нежелательного гостя из клетки во внешнюю среду. Опыты показали, что основная масса чужеродных веществ выводится всего двумя системами: одна из них выводит органические кислоты, другая – органические основания. При высокой концентрации ксенобиотиков в крови все молекулы переносчика в мембране будут заняты, и процесс переноса, достигнув определенной скорости, ею и ограничиться. Некоторые загрязнители, как и в случае с гистогематическими барьерами, могут повреждать и даже убивать «транспортные» клетки.

3. Ферментные системы превращают ксенобиотики в менее ядовитые и легче поддающиеся выведению соединения. Для этого используются ферменты, катализирующие разрыв какой-либо химической связи в молекуле ксенобиотика или соединение ее с молекулой другого вещества. Чаще всего в итоге получается органическая кислота, которая легко удаляется из организма. Наиболее мощные ферментные системы находятся в клетках печени – ведь кровь, оттекающая от кишечника, со всеми попавшими в нее питательными веществами и ксенобиотиками, поступает в печень, и клетки этого органа должны перехватить «чужаков», не дать им возможности прорваться в общий кровоток.

4. Депо ксенобиотиков – место избирательного накапливания некоторых из них в определенных тканях, где они могут длительное время сохраняться. В этих случаях говорят о депонировании ксенобиотика. Так хлоруглеводороды, предназначенные для борьбы с вредителями полей, хорошо растворимы в жирах и избирательно накапливаются в жировой ткани животных и человека, где в силу своей стойкости могут сохраняться очень долго.

Таким образом, имеются как бы два типа систем выведения ксенобиотиков: те, что поддерживают чистоту внутренней среды одного органа (например, системы выведения в клетках хориоидного сплетения), и те, что очищают внутреннюю среду всего организма (например, системы в клетках печени и канальцев почек). Однако общий принцип работы систем выведения одинаков: “транспортные” клетки образуют слой (пласт), одна сторона которого граничит с внутренней средой, а другая — с внешней; липидная мембрана клеток этого слоя не пропускает водорастворимые ксенобиотики, но в этой мембране имеется специальный белок-переносчик, который опознает подлежащее удалению вещество, образует с ним транспортный комплекс и проводит через липидный слой из внутренней среды в одну из клеток пласта. Затем другой переносчик выводит нежелательного гостя из клетки во внешнюю среду.

К сожалению, и системы выведения ксенобиотиков не всесильны. При высокой концентрации ксенобиотиков в крови все молекулы переносчика в мембране (а число их, естественно, ограничено) будут заняты, и процесс переноса, достигнув определенной скорости, вынужден будет ею и ограничиться. Кроме того, выяснилось, что некоторые антропогенные загрязнители, как и в случае с гистогематическими барьерами, могут повреждать и даже убивать “транспортные” клетки. Так, в 70-е годы американские исследователи создали полусинтетические антибиотики пенициллинового ряда (цефалоридины), которые при испытании в пробирках оказались гораздо более эффективными, чем пенициллин. Но, попав в организм, цефалоридины стали смертоносными — животные умирали изза гибели клеток почечных канальцев. Дело в том, что система транспорта органических кислот начинает выводить цефалоридин, лишь когда его концентрация в клетке много выше, чем в крови. Но при этой концентрации антибиотик начинает разрушать структуры клетки, и она погибает. Так защитная система становится воротами для смерти!.. Эта история показывает, насколько опасными могут быть синтез и применение сложных органических соединений, как трудно предвидеть биологические последствия использования таких веществ. Но знают ли эту историю химики?

Следующий механизм защиты — ферментные системы, которые превращают ксенобиотики в менее ядовитые и легче поддающиеся выводу соединения. Для этого используются ферменты, катализирующие или разрыв какой-либо химической связи в молекуле ксенобиотика, или, наоборот, соединение ее с молекулами других веществ. Чаще всего в итоге получается органическая кислота, которая легко удаляется из организма.

Спиртные напитки известны издавна. Предполагается, что прием спиртного был приурочен нашими предками к таким событиям, как праздник полнолуния, удачная охота, и символизировал психическое родство, «единство крови». Человек долгое время не переступал опасной черты употребления алкоголя, однако сегодня алкоголизм стал одной из самых серьезных проблем.  Если собственные механизмы защиты от ксенобиотиков оказываются бессильными и возникает сильное отравление, то, чтобы спасти человеку жизнь, в больнице применяют различные методы детоксикации его организма.  Веществом, выступающим разрушителем естественных защитных механизмов человека, является алкоголь.  Алкоголь вызывает нарушения психики, обмена веществ. Он обжигает эпителий пищеварительного тракта и делает его проницаемым для других чужеродных веществ; разрушает клетки печени, которая теряет способность обезвреживать ксенобиотики; разрушает эпителий почечных канальцев, в результате чего почки оказываются неспособными выводить вредные вещества из организма.