
- •3.9. Средства, влияющие на функции органов дыхания
- •3.9.1. Лекарственные средства, применяемые при кашле:
- •3.9.1.1. Противокашлевые средства
- •1) Лс центрального действия:
- •3.9.1.2. Отхаркивающие средства
- •1) Лс, стимулирующие секрецию бронхиальных желез:
- •2) Муколитические лс:
- •3.9.2. Средства, применяемые при бронхиальной астме
- •I. Средства с противовоспалительным и противоаллергическим действием (средства базисной терапии)
- •II. Бронхолитические средства (средства симптоматической терапии)
- •3.9.2.1. Средства с противовоспалительным и противоаллергическим действием (средства базисной терапии ба)
- •Препараты глюкокортикоидов (глюкокортикостероидов - гкс)
- •Стабилизаторы мембран тучных клеток
- •Блокаторы лейкотриеновых рецепторов
- •Препараты моноклональных антител к IgE
- •3.9.2.2. Бронхолитические средства (средства симптоматической терапии)
- •Адреномиметики
- •Ксантины
- •Комбинированные препараты с бронхолитическим действием
- •3.9.3. Препараты сурфактанта
Блокаторы лейкотриеновых рецепторов
Бронхоспазм, вызываемый лейкотриенами LTC4, LTD4, LTE4 (ранее известными как медленно реагирующая субстанция анафилаксии), является результатом стимуляции специфических лейкотриеновых рецепторов бронхиол (LTD4-рецепторы). Устраняют бронхоконстрикторное действие лейкотриенов конкурентные блокаторы лейкотриеновых рецепторов. К ним относят: зафирлукаст, монтелукаст.
Зафирлукаст (Аколат) не только устраняет бронхоспазм, вызываемый лейкотриенами (LTC4 LTD4 LTE4), но и оказывает противовоспалительное действие, уменьшая проницаемость сосудов, экссудацию и отек слизистой оболочки бронхов. Из кишечника всасывается медленно и неполно. t1/2 -около 10 ч. Применяется внутрь натощак (за 1 ч до еды) или через 2 ч после последнего приема пищи, 2 раза в сутки. Действие препарата развивается медленно, около суток, поэтому зафирлукаст применяется для профилактики приступов бронхиальной астмы, при длительном лечении. Применяют его также при аллергическом рините. Побочные эффекты: диспепсия, фарингит, гастрит, головная боль. Зафирлукаст ингибирует микросомальные ферменты печени, поэтому удлиняет действие некоторых лекарственных средств.
Монтелукаст (Сингулер) является избирательным агонистом LTD4-рецепторов. В отличие от зафирлукаста не ингибирует микросомальные ферменты печени (не изменяет продолжительность действия других лекарственных веществ).
Препараты моноклональных антител к IgE
Омализумаб (ксолаир) – препарат рекомбинантных человеческих моноклональных антител к IgE. Омализумаб связывается с циркулирующими в крови IgE, уменьшает их количество и препятствует их фиксации на мембранах тучных клеток. При использовании препарата урежаются приступы бронхоспазма и восстанавливается чувствительность к ИГКС. Препарат вводят подкожно один раз в 2-4 недели.
Побочные эффекты: инфекции верхних дыхательных путей, покраснение, боль в месте инъекции, головная боль аллергические реакции.
3.9.2.2. Бронхолитические средства (средства симптоматической терапии)
1) Адреномиметики:
а) β2-адреномиметики: короткого действия (сальбутамол, фенотерол) и длительного действия (сальметерол, формотерол)
б) α, β-адреномиметики: эпинефрин, эфедрин
2) М-холиноблокаторы: ипратропий, тиотропий
3) Ксантины: теофиллин, аминофиллин.
4) Комбинированные препараты (дитэк, беродуал и др.)
Адреномиметики
Механизм действия. Стимуляция 2 – адренорецепторов в бронхах приводит к активации аденилатциклазы, увеличению образования цАМФ, что препятствует раскрытию кальциевых каналов и входу ионов кальция внутрь клетки, освобождению кальция из внутриклеточных депо и снижению содержания Са2. Конечным итогом снижения внутриклеточной концентрации ионов кальция становится расслабление гладких мышц бронхов и препятствие дегрануляции тучных клеток и торможение выброса БАВ, в том числе гистамина.
В качестве бронхолитиков чаще всего используют селективные агонисты β2-адренорецепторов — фенотерол, сальбутамол, сальметерол, формотерол и др.
Высокая эффективность бронхолитического действия β2-адреномиметиков связана с неравномерностью распределения β2-адренореактивных структур в бронхах. Плотность β2-адренорецепторов тем выше, чем дистальнее бронх. Таким образом, максимальная плотность β2-адренорецепторов наблюдается в мелких бронхах и бронхиолах.
Кроме бронхолитического действия, β2-адреномиметики препятствуют дегрануляции тучных клеток. Это объясняют снижением концентрации ионов Са2+ в тучных клетках (за счет повышения концентрации цАМФ в результате активации аденилатциклазы).
Сальбутамол (Вентодиск, Вентолин) и фенотерол (Беротек) действуют от 4 до 6 ч. Бронхолитическое действие начинается быстро (латентный период 2-5 мин) и достигает максимума через 40—60 мин. Основное показание к применению - купирование бронхоспазма.
Формотерол (Форадил) и сальметерол (Серевент, Сальметер) действуют продолжительно (около 12 ч) поэтому основным показанием к их применению является профилактика бронхоспазма. Формотерол, кроме того, обладает коротким латентным периодом (1—2 мин). Однако использовать этот препарат для купирования бронхоспазма нерационально, поскольку в виду большой продолжительности действия существует риск передозировки, когда утрачивается селективность, и возникают побочные эффекты, связанные с возбуждением β1-рецепторов сердца.
Кроме бронхолитического действия все перечисленные препараты оказывают токолитическое действие (см. «Средства, влияющие на миометрий»).
Побочные эффекты: снижение артериального давления, тахикардия, тремор, отек слизистой оболочки бронхов, потливость, тошнота, рвота.
В ряде ситуаций для купирования бронхоспазма в качестве средства скорой помощи может применяться эпинефрин - адреналин (стимулирует (β1-, β2-, α1-, α2-адрено-рецепторы). Для того, чтобы бронхолитический эффект адреналина не сопровождался выраженным прессорным действием, препарат следует вводить подкожно в неболших дозах. Характерный набор свойств (прессорное действие в комбинации с бронхолитическим) делает адреналин средством выбора при анафилактическом шоке (при этом для достижения выраженного прессорного эффекта препарат вводят внутривенно).
Бронхолитическое действие оказывает симпатомиметик эфедрин. Однако из-за его способности вызывать лекарственную зависимость он используется не самостоятельно, а в составе комбинированных препаратов с бронхолитическим действием.
М-холиноблокаторы
Как бронхолитики М-холиноблокаторы уступают по эффективности β2-адреномиметикам. Это связано с несколькими причинами. Во-первых, распределение М-холинорецепторов в бронхиальном дереве таково, что чем дистальнее расположен бронх, тем меньше в нем М-холинорецепторов (таким образом, М-холиноблокаторы плохо устраняют спазм мелких бронхов и бронхиол). Во-вторых, снижение тонуса бронхов является результатом блокады М3-холинорецепторов гладкомышечных клеток бронхов, в то же время на пресинаптической мембране холинергических синапсов находятся М2-холинорецепторы, блокада которых приводит к усилению выделения ацетилхолина в синаптическую) щель. При повышении концентрации ацетилхолина в синаптической щели он конкурентно вытесняет М-холиноблокаторы из связи с М3-холинорецепторами на мембране гладкомышечных клеток, препятствуя его бронхолитическому действию.
Неселективные М-холиноблокаторы (атропин, метацин, платифиллин и пр.) уменьшают секрецию бронхиальных желез, что при бронхиальной астме нежелательно (снижение объема секреции мокроты делает ее более вязкой и трудноотделяемой, что усиливает бронхообструктивный синдром). Кроме того, неселективные М-холиноблокаторы оказывают другие серьезные нежелательные эффекты со стороны практически всех органов и систем: мидриаз, нарушение аккомодации, тахикардия, сухость слизистых, атония мочевого пузыря и кишечника, возбуждение ЦНС. Поэтому для лечения больных бронхиальной астмой неселективные М-холиноблокаторы в настоящее время не используют.
Вместе с тем, в ряде случаев могут быть полезными «селективные» М-холиноблокаторы, такие как Ипратропиум бромид и Тиотропия бромид. В частности, у больных с ваготоническим типом нервной деятельности, характеризующимся преобладанием парасимпатического тонуса (усилением холинергических влияний). Подобные нарушения могут носить первичный, или врожденный характер, а также развиваться вторично в ответ на воздействия факторов окружающей среды, заболеваний вирусной и бактериальной этиологии.
Ипратропиум бромид (атровент) – активный конкурентный антагонист ацетилхолина. Блокирует М3-холинорецепторы на гладкомышечных клетках бронхиального дерева и подавляет бронхоконстрикцию. По сравнению с атропином, ипратропиум бромид более избирателен в отношении М-холинорецепторов, что проявляется более высокой (в 1,5 - 2 раза) бронхолитической активностью и меньшим подавлением секреции бронхиальных желез.
При ингаляционном применении практически не всасывается в системный кровоток. Бронхолитический эффект развивается через 30 мин после ингаляции и достигает максимума через 1,5—2 ч и продолжается 5—6 ч.
В связи с медленным развитием эффекта и меньшей бронхолитической активностью по сравнению с адреномиметиками, препарат не используют для купирования приступов бронхоспазма. Применяют для профилактики приступов бронхоспазма, особенно у больных при сопутствующей сердечно-сосудистой патологии и прогрессирующем бронхите.
Побочные эффекты: сухость во рту, системных побочных (атропиноподобных) эффектов практически не вызывает.
Тиотропий (спирива) отличается от ипратропия тем, что не блокирует пресинаптические М2-холинорецепторы, в связи с чем не вызывает усиления выброса ацетилхолина из пресинаптических окончаний и оказывает более продолжительное действие (около 12 ч). Назначают с профилактической целью ингаляционно 1 раз в сутки больным с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ).
Особые указания: препарат не используют в качестве средства неотложной помощи, не допускают попадания в глаза и вдыхают только через специальное устройство ХандиХалер.