Биосинтез дезоксирибонуклеотидов

Дезоксирибонуклеотиды образуются из рибонуклеотидов при участии рибонуклеотидредуктазного комплекса, который катализирует восстановление гидроксильной группы во 2’ положении рибозного остатка. Субстратами являются дифосфаты нуклеотидов.

Рибонуклеотидредуктазный комплекс состоит из рибонуклеотидредуктазы (РНР), белкового кофактора тиоредоксина и системы его регенерации: фермента тиоредоксинредуктазы и НАДФН·Н⁺.

Другой тип рибонуклеотидредуктазного комплекса состоит из рибонуклеотидредуктазы (РНР), белкового кофактора глутаредоксина и системы его регенерации: глутаредоксинредуктазы и глутатиона (G-SH).

РНР — аллостерический фермент. Его активность зависит от концентрационных соотношений дезоксирибонуклеотидов. дАТФ является ингибитором восстановления всех рибонуклеотидов.

Биосинтез тимидиловых нуклеотидов

Тимидиловая кислота (дТМФ) образуется из дезоксиуридиловой кислоты (дУМФ) в реакции, катализируемой тимидилатсинтазой:

Скорость синтеза дТМФ зависит от скорости восстановления продукта реакции Н₂- фолата в Н4-фолат под действием фолатредуктазы. Эта реакция ингибируется метотрексатом, который используется в комплексной терапии лейкозов.

Образование дУМФ осуществляется двумя путями: 1) дефосфорилированием дУДФ или дефосфорилированием дЦДФ и последующим гидролитическим дезаминированием дЦМФ с помощью дЦМФ-дезаминазы. В организме человека преобладает второй путь.

Синтез дезоксирибонуклеотидов в покоящихся клетках практически не происходит и активируется на стадиях клеточного цикла, предшествующих делению. Ингибиторы синтеза дезоксирибонуклеотидов делают невозможной репликацию ДНК и деление клетки. На этом основано применение ингибиторов тимидилатсинтазы (например, 5-фтордезоксиуридина) для лечения злокачественных опухолей.

Оротацидурия

Оротацидурией называют выделение с мочой больших количеств оротовой кислоты. Наследственная оротацидурия связана с недостаточностью ферментов, катализирующих реакции образования и декарбоксилирования оротидиловой кислоты. В результате возникает недостаточность пиримидиновых нуклеотидов, необходимых для синтеза нуклеиновых кислот, оротовая кислота при этом, наоборот, накапливается. При отсутствии лечения наследственная оротацидурия приводит к резкому отставанию в умственном и физическом развитии, что является следствием “пиримидинового голода”. Поэтому для лечения этой болезни применяют уридин или цитидин. Они обеспечивает образование УМФ:

уридин + АТФ → УМФ + АДФ

а, следовательно, и других пиримидиновых нуклеотидов. Такое лечение устраняет “пиримидиновый голод”, но должно продолжаться без перерывов на протяжении всей жизни.