нуклеотидов при участии ферментов аденинфосфорибозилтрансферазы и гипоксантин- гуанин-фосфорибозилтрансферазы:

аденин + фосфорибозилдифосфат → АМФ + Н4Р2О7

гуанин + фосфорибозилдифосфат → ГМФ + Н4Р2О7

Этот механизм повторного включения азотистых оснований в метаболизм называют “путем спасения”. Он имеет вспомогательное значение, давая от 10 до 20% общего количества нуклеотидов.

В результате совместного действия этих ферментов снижается выход конечного продукта обмена пуринов - мочевой кислоты.

Другой “запасной путь” включает фосфорилирование пуриновых нуклеотидов при участии АТФ. Так, аденозинкиназа катализирует фосфорилирование аденозина до АМФ или дезоксиаденозина до дАМФ:

Аденозин + АТФ → АМФ + АДФ

Гиперурикемия. Подагра

В крови здоровых мужчин содержится 0,18-0,53 ммоль/л и здоровых женщин - 0,15-0,45 ммоль/л мочевой кислоты. Хроническое повышение концентрации мочевой кислоты в крови (гиперурикемия) часто приводит к развитию подагры. Клиническая картина подагры характеризуется: 1) повторяющимися приступами острого воспаления суставов, чаще всего мелких, вследствие отложения кристаллов урата натрия в суставе 2) образованием подагрических узлов (тофусов), возникающих в результате местного отложения и накопления уратов. Образование узлов в суставах деформирует их и нарушает функцию. Отложение уратов в ткани почек приводит к почечной недостаточности - частому осложнению подагры.

Подагра - распространенное заболевание: в разных странах им страдает от 0,3 до 1,7% взрослого населения, причем мужчины болеют в 20 раз чаще, чем женщины. Гиперурикемия чаще всего имеет наследственный характер.

Известна тяжелая форма гиперурикемии - синдром Леша-Нихана, который наследуется как рецессивный признак, сцепленный с Х-хромосомой. У больных мальчиков кроме симптомов, характерных для подагры, наблюдаются церебральные параличи, нарушения интеллекта, попытки наносить себе раны (укусы пальцев, губ). Эта болезнь связана с дефектом фермента - гипоксантин - гуанин-фосфорибозилтрансферазы, вследствие чего гипоксантин и гуанин не могут использоваться повторно для синтеза нуклеотидов, а целиком превращаются в мочевую кислоту, что и ведет к гиперурикемии.

Основным препаратом, который используется для лечения гиперурикемии, является аллопуринол - структурный аналог гипоксантина. Аллопуринол является конкурентным ингибитором ксантиноксидазы и его прием снижает содержание мочевой кислоты до нормальных величин. Содержание гипоксантина при этом возрастает. Однако гипоксантин примерно в 10 раз лучше, чем мочевая кислота, растворяется в крови и моче, и поэтому легче выводится из организма.

Распад пиримидиновых нуклеотидов

Под действием нуклеотидаз и нуклеозидфосфорилаз уридиловая кислота (УМФ) распадается до урацила, цитидиловая кислота (ЦМФ) - до цитозина, тимидиловая кислота (ТМФ) - до тимина.

Биосинтез пиримидиновых нуклеотидов

Предшественником цитидиловых и тимидиловых нуклеотидов служит уридиловая кислота (УМФ), которая образуется из углекислого газа, амидной группы глутамина и аспарагиновой кислоты.

Синтез УМФ de novo, включающий 6 последовательных стадий, протекает главным образом в цитозоле клеток при участии 3 ферментов, 2 из которых являются полифункциональными.

Первый полифункциональный фермент содержит домены, имеющие активность карбамоилфосфатсинтетазы II, аспартаткарбамоилтрансферазы и дигидрооротазы, и катализирует первые 3 реакции этого метаболического пути.

Митохондриальная НАД-зависимая дигидрооротатдегидрогеназа окисляет дигидрооротат в оротат.

Второй полифункциональный фермент катализирует превращение оротата в нуклеотид и его последующее декарбоксилирование до УМФ, т.е. проявляет оротатфосфорибозилтрансферазную и оротидилатдекарбоксилазную активности.

Первая реакция синтеза УМФ - это образование карбамоилфосфата:

СО₂ + глутамин + 2 АТФ + Н₂О → карбамоилфосфат + глутамат + 2 АДФ + Фн

Реакция катализируется карбамоилфосфатсинтетазой II, локализованной в цитозоле всех клеток организма (в противоположность карбамоилфосфатсинтетазе I, локализованной в митохондриях печени).

Далее карбамоилфосфат в реакции с аспарагиновой кислотой образует карбамоиласпарагиновую кислоту, которая превращается в дигидрооротовую кислоту.

Из УМФ при действии специфических киназ образуются УДФ и УТФ:

УМФ + АТФ → УДФ + АДФ

УДФ + АТФ → УТФ + АДФ

Путем аминирования УТФ образуется ЦТФ:

Регуляция биосинтеза пиримидиновых нуклеотидов

Осуществляется на уровне первого полифункционального фермента. УТФ является аллостерическим ингибитором карбамоилфосфатсинтетазы II, а ФРПФ - аллостерическим активатором. Этот механизм предотвращает избыточный синтез не только УМФ, но и других пиримидиновых нуклеотидов, поскольку они образуются из УМФ.