Дерматоглифы и хромосомные синдромы

а) Синдром Дауна (трисомия 21):

- единая поперечная складка – обезьянья (моно- или билатеральная);

- 10 ульнарных или радиальных петель на IV-V пальцах;

- дистальное расположение осевого трирадиуса (t' или t"), угол больше 45⁰;

- на уровне большого пальца стопы – петля.

b) Синдром Эдварса (трисомия 18):

- 6-10 дуг;

- дистальное расположение осевого трирадиуса;

- иногда одна сгибательная складка на V пальце;

с) Синдром Патау (трисомия 13):

- единая поперечная сгибательная складка – обезьянья;

- дистальное расположение осевого трирадиуса;

- у основания большого пальца стопы – преобладают дуги и петли.

d) Синдром Тернера – дистальное расположение осевого трирадиуса

- СПГ больше среднего нормального.

е) Синдром Клайнфельтера – СПГ меньше нормы.

Дайте краткую характеристику и примеры следующих понятий:

	Определение	Примеры
Моногенный детерминизм
Полигенный детерминизм
Монофакториальный признак
Мультифакториальный признак
Бимодальное распределение в популяции
Непрерывное распределение в популяции
Наследственный признак
Моногенный синдром
Полигенный синдром
Олигогенный признак

2. Прочитав внимательно предложенный выше текст, расшифруйте рисунки а и в:

3. Проанализируйте дерматоглифы дистальных фаланг пальцев руки:

Мутационная изменчивость. Генные мутации.

Изменчивость это свойство живых организмов приобретать новые признаки, отличные от признаков родителей. Наблюдаемая в живом мире изменчивость является сложным и универсальным биологическим явлением, обусловленным как действием факторов среды, так и наследственных факторов. Она проявляется в виде генетических, биохимических, физиологических или морфологических различий между особями одной популяции, разными популяциями.

Изменчивость имеет огромное значение в жизни организма, обеспечивая:

- генетический и фенотипический индивидуальный полиморфизм;

- выживание организма в постоянно меняющихся условиях среды;

- разную чувствительность организмов к определенным факторам среды;

- проявление некоторых патологических признаков;

- естественный отбор;

- материальную основу эволюции человека.

Основным источником изменчивости являются мутации, генетические рекомбинации в ходе образования гамет, оплодотворения, миграции индивидов из одной популяции в другую, факторы среды. Индицирующие изменчивость факторы среды делят на внешние (физические, химические и биологические) и внутренние (промежуточные продукты метаболизма, различные физиологические состояния).

В классификации изменчивости выделяют следующие типы:

- ненаследственная, или фенотипическая изменчивость, когда генетический материал не изменен; е ней относятся:

○ адаптивные модификации индивидов в пределах нормы реакции;

○ контролируемые генетические возрастные онтогенетические

изменения;

○ ненаследственные нарушения, возникшие спонтанно под

действием повреждающих или тератогенных факторов среды; примером ненаследственных врожденных изменений являются фенокопии;

- ненаследственная, или генотипическая, связанная с изменениями на уровне генетического материала; к ней относятся:

○ комбинативная, являющаяся результатом генетической рекомбинации во время мейоза (внутрихромосомной и межхромосомной) ив в процессе оплодотворения (геномной);

○ мутационная, характеризующаяся количественными и качественными изменениями генетического материала, например:

■ субституции, делеции, инсерции (вставки) нуклеотидов на генном уровне;

■ структурные нарушения хромосом;

■ численные нарушения хромосом (анеуплоидии, полиплоидии).

Мутации являются основным источником изменчивости. процесс возникновения мутации называется мутагенезом, а физические, химические или биологические факторы, индуцирующие мутации, - мутагенами. В зависимости от места и уровня вовлеченного в мутацию генетического материала различают три типа мутаций:

◊ генные мутации – происходят на уровне ДНК; при этом, они могут затрагивать как целый ген, так и несколько или даже один нуклеотид; последние из-за своих малых размеров также называют точечными;

◊ хромосомные мутации (аберрации) – нарушения в структуре хромосом, связанные с утерей, удвоением, вставкой или перестановкой участков хромосомы;

◊ геномные мутации – изменения диплоидного числа хромосом (46), затрагивают как одну-две пары хромосом (анеуплоидия), так и целые гаплоидные наборы (полиплоидия). Иногда структурные хромосомные и геномные нарушения объединяют под общим названием хромосомных мутаций.

Другая классификация мутаций основана на типе клетки, где возникла мутация. Согласно ей мутации бывают соматические и генеративные. В первом случае, в результате деления исходной мутантной клетки образуется мутантный клеточный клон, а во втором случае – аномальные гаметы, которые после оплодотворения дадут начало организму, в котором все клетки будут мутантными. Соматические мутации, образуя в организме отдельные клоны мутантных клеток, могут быть причиной канцерогенеза или преждевременного старения.

Мутации генов по происхождению делят на спонтанные и индуцированные. Спонтанные мутации возникают под действием естественных факторов среды. Точную природу которых порой трудно выявить. Причиной спонтанных мутаций может быть естественная радиация, представленная космическими лучами, постоянной радиоактивностью земной коры и внутренним излучением. У человека они составляют до 1.5% от общего количества зарегистрированных мутаций. Индуцированные мутации вызваны действием известных факторов: физических (ионизирующей радиацией), химических (аналогов азотистых оснований, алкилирующих соединений) и биологических (вирусов). Изменения генетического материала влияют на жизненные свойства организмов, и, в зависимости от последствий этого влияния, мутации делятся на: благоприятные, или положительные, которые обеспечивают лучшую адаптацию организмов к условиям среды; отрицательные, летальные и полулетальные, которые приводя к различным патологическим состояниям, часто несовместимым с жизнью; нейтральные, которые не влияют на жизнеспособность, но способствуют фенотипическому полиморфизму.

Изучите рисунок, найдите мутантный участок ( σ*-мутация) и дополните фразы:

Ген расположен в хромосоме Х

Транскрибируемая область содержит 32700 п.о. и состоит из 8 экзонов

Транскрипция гена обусловлена двумя основными рецепторами для факторов инициации транскрипции – AR и HNF4

AR – андрогенный рецептор для факторов транскрипции, активируется при половом созревании

HNF4 – Hepatocyt Nuclear Factor – 4 IX, рецептор для факторов транскрипции, активируется в процессе пренатального развития

Мутации в гене, кодирующем фактор IХ, приводят в гемофилии В.

Смоделируйте различные типы генных мутаций и их последствия, используя в качестве исходной данную кодогенную цепь ДНК:

5'AATCCGGATANNAGACACCGG3'. Результаты занесите в таблицу:

Изменение	Тип мутаций	Полипептид
Замена Т9 → С
Замена Т9 → А
Замена Т11 → А
Замена А13 → Т
del G6
del кодона 3
ins С между п.н. 4 и 5
	транзиция, missens
	трансверсия, samesens
	трансверсия, non-esens
	Сдвиг рамки чтения
		Asn-Pro-Glu-Leu-Asp-Thr
		Asn-Pro
		Asn-Pro-Ile-Leu-Asp-Thr
		Asn-Pro-Ile-Leu-Tyr-Thr
		Asn-Pro-Ile-Asp-Thr

В таблице даны краткие описания наиболее распространенных моногенных болезней. Укажите возможный тип мутации для каждой болезни и предложите наиболее точные методы диагностики.

Краткая клиническая характеристика болезни	Тип мутации	Диагностика
С.Марфана вызван мутацией гена FBN1 (15q21.1), что приводит к синтезу дефектного фибриллина 1, нарушениям в строении соединительной ткани и, как следствие, к аномалиям скелета, сетчатки глаза и сердечнососудистым нарушениям. Наследуется по АД типу.
Фенилкетонурия вызвана мутацией РАН (12q24.1), что является причиной отсутствия или дефектов фермента фенилаланин-гидроксилазы, ответственного за превращение фенилаланина в тирозин; как следствие, в организме накапливается фенилаланин, что приводит к серьезным нарушениям ЦНС в первые годы жизни ребенка. Наследуется по АР типу.
Муковисцидоз (кистофиброз) вызван мутацией гена CFTR (7q31) и дефектами белка-канала, обеспечивающего трансмембранный транспорт Сl в эпителиальных клетках экзокринных желез; это приводит к повышению вязкости выделяемых секретов и закупорке протоков в соответствующих органах (легких, поджелудочной железе и кишечнике). Наследуется по АР типу.
Миодистрофия Дюшенна вызвана мутацией гена DMD (Xp21.2); это тяжелое заболевание, связанное с дефектом дистрофина, что приводит к серьезным нарушениям цитоскелета клеток скелетных мышц, миокарда и головного мозга; проявляется мышечной слабостью. Наследуется по ХР типу.
Семейная гиперхолестеринемия вызвана мутацией генаLDLR (19q13/2), наблюдаются дефекты мембранного рецептора ЛПНП (липопротеинов низкой плотности) и, как следствие, нарушается связывание плазматического холестерола; уровень последнего увеличивается, что приводит к раннему атеросклерозу. Наследуется по АД типу.
Аутосомно-доминантный поликистоз почек (АДПК) вызван мутациями трех разных генов: PKD1 (16р13.3) – определяет дефект мембранного рецептора поликистина 1, PKD2 (4q21-22) – определяет дефект мембранного канала для кальция поликистина 2 и PKD3 с пока неясными функциями; мутации являются причиной формирования многочисленных кист (поперечных и внепочечных), что приводит к прогрессирующей почечной недостаточности, артериальной гипертонии, внутричерепным аневризмам.
Гемофилия А обусловлена мутацией гена F8C (Xq28) и связанному с этим отсутствием фактора свертывания крови VIII; проявляется частыми кровотечениями и множественными гематомами. Наследуется по ХР типу.
Хорея Гентингтона – результат мутации гена HD (4p16.3), что приводит к нарушениям нейронов, которые подвергаются апоптозу, и прогрессирующей дегенерации ЦНС; сопровождается психическими нарушениями и слабоумием. Наследуется по АД типу.
Шизофрения обусловлена мутациями нескольких генов: DRD (3q13.3) – дефект дофаминэргического рецептора 3, HTRA (13q32) – дефект серотонинэргического рецептора 2А, CHRHA (15q14) – дефект полипептида альфа-7 холинэргического рецептора (8з22-11), гены SCZD 1-8 на различных хромосомах; проявляется неадекватным поведением, галлюцинациями, раздвоением личности, социальной изоляцией и аутизмом.