Ингибиторы протонного насоса

Желудочный сок обладает сильнокислой реакцией -рН 0,8–1,5.

Процесс секреции соляной кислоты париетальными клетками основан на трансмембранном переносе протонов и непосредственно осуществляется специфическим ферментом - водоро́дно-ка́лиевой аденозинтрифосфата́зой(Н⁺/К⁺-АТФа́за, прото́нная по́мпа, прото́нный насо́с, прото́новый насо́с, или прото́новая по́мпа).

Секреция соляной кислоты регулируется нервной и гуморальной (эндокринной и паракринной) системами и происходит в обкладочных клетках дна и тела желудка. Основными внутриклеточными мессенджерами являются цАМФ для гистамина и ионы Са2+для гастрина и ацетилхолина, которые в конечном итоге активируют фермент Н+,K+-АТФазу. Н+,K+-АТФаза состоит из двух субъединиц белка (большой а и малой b), синтез которых происходит в эндоплазматическом ретикулуме париетальной клетки. Расчетное время полужизни Н+,K+-АТФазы составляет 15-30 ч.

При активизации молекулы Н⁺/К⁺-АТФаза транспортирует ион водорода Н⁺ из цитоплазмы париетальной клетки в полость желудка через апикальную мембрану в обмен на ион К⁺, который она переносит внутрь клетки. При этом оба катиона транспортируются против электрохимического градиента. Источником энергии для этого транспорта служит гидролиз молекулы АТФ. Одновременно с протонами водорода в просвет желудка путем активного транспорта против градиента переносятся ионы хлора Cl^-. Входящие в клетку ионы К⁺ покидают ее по градиенту концентрации вместе с ионами Cl^- через апикальную мембрану париетальных клеток. Протоны Н⁺ образуются в эквивалентных количествах с НСО₃^- при диссоциации угольной кислоты Н₂СО₃ при участии фермента карбоангидразы. Ионы НСО₃^- пассивно перемещаются в кровь по градиенту концентрации через базолатеральную мембрану в обмен на Cl^-.

Реакция внутренней среды обкладочных клеток такая же, как и в других клетках,— рН 7,2, тогда как реакция в их секреторных канальцах резко кислая — рН 1,0. Содержание в желудочном соке ионов водорода и хлора составляет 150 ммоль/л, в плазме же уровень ионов водорода равен 0,00004 ммоль/л, а хлора — 105 ммоль/л. Таким образом, по обе стороны обкладочных клеток создается градиент концентрации Н⁺, составляющий примерно 1:1000000. Н⁺/К⁺-АТФаза создаёт значительный градиент ионов водорода, вследствие чего устанавливается значительная разница рН между цитоплазмой париетальной клетки (рН = 7,4) и просветом секреторного канальца (рН около 0,8-1). Ни одна из других клеток человеческого организма никогда не граничит со средой с такими низкими рН. (рис. 4).

Рис.4. Механизм секреции соляной кислоты в париетальной клетке.

Таким образом в просвет желудка при с участием Н⁺/К⁺-АТФазы выделяется соляная кислота в виде ионов Н⁺ и Cl^-, а ионы К⁺ возвратным образом перемещаются через мембрану.

Изучение молекулярных механизмов образования соляной кислоты желудочного сока позволило выявить его ключевое звено - активную секрецию протонов, сопряженную с транспортом К+, реализуемую специальным мембранным комплексом - протонной помпой. Это позволило разработать принципиально новый класс лекарственных средств, способных снижать активность АТФазы протонной помпы, эффективно подавляющий секрецию соляной кислоты на 100%.

Ингибиторы протонной помпы (ИПП)- химический класс антисекреторных препаратов, замещенных производных бензимидазола, образующих ковалентные связи с молекулой H+, K+-АТФазы (протонного насоса) париетальных клеток слизистой оболочки желудка, что вызывает прекращение переноса ионов водорода в просвет желудка

Химическая структура и свойства ИПП

Все ИПП представляют собой производные а-пиридилметил-сульфинилбензимидазола с различающимися заместителями в пиридиновом и бензимидазольном фрагментах.

Первый блокатор протонной помпы - тимопразол - был синтезирован в 1976 г. Однако из-за выраженных побочных эффектов, выявленных на стадии клинической апробации, препарат не был зарегистрирован.

Омепразол, синтезированный в 1978 г., первый вошел в клиническую практику и на долгое время стал «золотым» стандартом и препаратом № 1 для ингибирования протонной помпы (рис.1).

Вторым ИПП был ланзопразол (с 1992 года, Франция), третьим- пантопразол ( с 1994 года в Германии), далее в середине 90-х гг. рабепразол (Великобритания) и эзомепразол (Швеция).

Лансопразол отличается от омепразола только структурой радикалов на пиридиновом и бензимидазольном кольцах ( рис. 5).

Рис. 5. Химическая структура лансопразола (слева) и омепразола (справа)