Скорость наступления и продолжительность действия монокомпонентных антацидов

Препарат	Скорость наступления эффекта	Продолжительность действия
Натрия гидрокарбонат	Высокая	Кратковременная
Кальция карбонат	Высокая	Средняя
Магния гидроксид	Высокая	Средняя
Магния трисиликат	Низкая	Длительная
Алюминия гидроксид	Низкая	Длительная

2. Формой выпуска препарата.

• суспензии обычно растворяются быстрее,

• твердые лекарственные формы (таблетки, порошки)-медленнее.

Продолжительность антацидного действия зависит от

1. Режима приема препарата.

• при приеме натощак происходит быстрая эвакуация антацидов и их продолжительность действия не превышает 20-40 мин.

• при приеме после еды эвакуация из желудка существенно замедляется, поэтому антацидный препарат, принятый после еды, дольше остается в желудке. Так, антацид принятый через 1 ч после еды, сохраняет свое кислотонейтрализующее действие примерно в течение 3 ч.

2.Химического состава препарата (таблица 6):

• Бикарбонат натрия, карбонат кальция и гидроксид магния обладают наименьшей продолжительностью нейтрализующего действия,

• антациды, содержащие комбинацию алюминия и магния- средней продолжительность действия

• гидроксид алюминия и карбонат кальция - большей.

• группа соединений фосфора- максимально длительной (до 90 мин).

Таблица 6.

Сравнение различных антацидов по их способности кислотонейтрализации

Активное вещество	Объем нейтрали-зации	Скорость реакции	Уровень кислотности	Время действия
Гидрокарбонат натрия	12	Быстро	6	Краткое
Трисиликат магния	7	Очень медленно	6 – 7	Краткое
Карбонат кальция	13	Быстро	8-9	Среднее
Гидроксид алюминия	1,2 - 2,5	Медленно	4	Средне долгое
Гидроксид магния	50	Быстро	8 – 9	Долгое
Гидротальцит (Рутацид)	27,8	Быстро-через 30 мин	4-5	Долгое

Как видно из приведенной таблицы 6, препараты на основе гидротальцида (Рутацид, Тальцид) обладают высокой буферной емкостью, быстрым началом действия- через 30 минут и продолжительным антацидным эффектом после однократного приема- до 4-5 ч. Это обусловлено особенностью химического строения препарата.

Рутацид (гидротальцит)

Тальцид является антацидом, активным веществом которого служит гидротальцид (Mg6Al2(OH)16CO3  4H2O) с низким содержанием алюминия и магния. Гидротальцид имеет сетчатую структуру, состоящую из слоев ионов гидроксида алюминия и гидроксида магния в соотношении 1Al(OH)3- к 3Mg(OH)2.

Рис.1. Химическое строение препарата Рутацид (гидротальцид)

Фармакокинетика

Одна из особенностей механизма действия этого препарата – постепенное высвобождение ионов алюминия и магния в зависимости от состояния рН желудочного содержимого. Другие достоинства – быстрая и продолжительная нейтрализация соляной кислоты с поддержанием рН, близким к нормальному уровню, защитное действие на слизистую оболочку желудка с уменьшением протеолитической активности пепсина, а также связывание желчных кислот

Рис.2. Механизм антацидного эффекта Рутацида: быстрота и длительность кислотонейтрализующей способности.

Всасывание препарата происходит в тонкой кишке. После приема внутрь содержание ионов магния и алюминия в плазме крови временно повышается, но проникновения в нервную и костную ткани не происходит (при нормальной функции почек). Абсорбированная часть выводится почками.

Препараты, содержащие фосфат алюминия благодаря их абсорбции на слизистой оболочке желудка, способствующей удлинению продолжительности действия их буферной способности при значении рН 2,4 до 120 мин.

Препараты этой группы обладают выраженным адсорбирующим эффектом- алюминия фосфат в виде гидрофильных коллоидных мицелл оседает на слизистой желудка, кишечника.

Фосфолюгель имеет очень высокую сорбционную ёмкость по сравнению с традиционными сорбентами, , что связано с наличием в его составе агар-агара, пектина и (таблица 7). Этим обеспечивается максимальная длительность и антацидного действия.

Таблица 7

Сравнительная характеристика фосфолюгеля с другими адсорбентами

Вещество	Сорбционная ёмкость1,2
Фосфалюгель*	1000 м2/г
Полисорб	300 м2/г
Смектит	100 м2/г
Целлосорб	~ 4 м2/г
Активированный уголь	~ 2 м2/г

Препараты кальция карбоната всасываются в тонком кишечнике на 1/5-1/3 часть, т.к. их абсорбция зависит от рН, наличия витамина Д, особенностей диеты, содержащей сниженное содержание катионов кальция. В плазме находится в 45% в связанном комплексе с белками. 20% препарата выводится почками, 80%- через кишечник.

Клиническая фармакология невсасывающихся антацидов

• эффективная нейтрализация соляной кислоты,

• купирование изжоги за счет большой кислотосвязывающей способности.

• очень быстрый обезболивающий эффект,

• прием натощак дает непродолжительное действие (от 5 до 30 мин), т.к. препарат быстро эвакуируются из желудка

• при приеме через 1-3 часа после еды рН в желудке сохраняется более 2 в течение 3 ч

• не влияют на ночную кислотопродукцию

• вызывают алкалоз или молочнокислый синдром

• обладают феноменом “рикошета” (содержащие ионы кальция и натрия), т.е. вторично стимулирует секрецию желудочного сока,

Натрия гидрокарбонат

• в течение 15–20 минут он приводит к увеличению внутрижелудочного рН до 7 и выше, что вызывает развитие синдрома «рикошета» с вторичным повышением секреции соляной кислоты.

• усилению секреции кислоты способствует и выделение в процессе реакции нейтрализации углекислого газа, растягивающего стенки желудка и вызывающего болевой синдром. У больных с глубоким язвенным дефектом растяжение стенок желудка чревато перфорацией.

• Углекислый газ вызывает также отрыжку и метеоризм – побочные эффекты, особенно нежелательные для больных ГЭРБ.

• Алкалоз

• на фоне алкалоза может развиваться гипокалиемия.

• ощелачивает мочу

• способствует образованию фосфатных камней.

• отрицательно влияет на водно-электролитный обмен: 2 г гидрокарбоната задерживают в организме столько же жидкости, сколько и 1,5 г хлорида натрия, в связи с чем, у пациентов пожилого возраста с сердечно-сосудистой патологией при его применении возможно повышение артериального давления, усиление отеков и нарастание признаков сердечной недостаточности.

Системное действие натрия гидрокарбоната приводит к развитию алкалоза, особенно у пациентов с нарушением функции почек. Клинические признаки алкалоза:

• слабость,

• головная боль,

• ухудшение аппетита,

• тошнота, рвота,

• боли в животе,

• спазмы мышц и судороги.

Кальция гидрокарбонат имеет некоторые отличия от гидрокарбоната натрия:

• взаимодействует с соляной кислотой медленнее

• ионы кальция оказывают прямое стимулирующее действие на секрецию гастрина клетками слизистой оболочки желудка и в результате стимулируют вторичную секрецию соляной кислоты еще в большей степени, чем натрия гидрокарбонат.

• При длительном приеме всасыванию подвергается примерно 10 % принятого кальция гидрокарбоната, что может привести к развитию гиперкальциемии, особенно у больных с нарушенной функцией почек.

• алкалоз.

• Сочетанный прием кальцийсодержащих антацидов с молоком способствует развитию “молочно-щелочного” синдрома, признаками которого являются гиперкальциемия, транзиторная азотемия, тошнота, рвота, полиурия и психические нарушения

• Гиперкальциемия:

• Вызывает развитие запоров

• угнетает продукцию паратгормона,

• вызывает задержку выведения фосфора и накопление фосфата кальция,

• Это ведет в свою очередь к кальцификации тканей и развитию нефрокальциноза.

Показания к применению

• разовые приемы препаратов с целью купирования эпизодически возникающей изжоги, вызванной погрешностями в питании, злоупотреблении алкоголем

Дозы натрия гидрокарбоната и кальция карбоната составляют 0,25-1,0 г.

Комбинированные и смешанные препараты антацидов

В настоящее время наиболее широкое применение получили комбинированные препараты антацидов, содержащие два или большее количество активных компонентов. Рациональные фиксированные комбинации антацидов позволяют варьировать скорость наступления терапевтического эффекта и продолжительность действия, а также уменьшать количество побочных эффектов и улучшать переносимость .

Дополнительные эффекты антацидов смешанного состава

• Висмута субнитрат или нитрат основной обладают вяжущим и антибактериальным эффектом;

• ромашка и фенхель- антисептическое и противовоспалительное действие

• порошок корневища аира улучшает пищеварение;

• солодка обладает гастропротекторным эффектом;

• порошок коры крушины - послабляющее действие;

• рутин и келлин обеспечивают противовоспалительный эффект,

• келлин обладает спазмолитическим действием.

В настоящее время препараты этой группы в значительной мере уступили позиции комбинированным антацидам.

Однако, иногда они применяются в сочетании с таблетированными формами комбинированных антацидов.

Средние дозы составляют 2 таблетки препаратов.

Требования к идеальному антациду:

1. Хорошая кислотонейтрализующая и высокая адсорбирующая способность для желчных кислот, лизолецитина и пепсина.

2. Буферное действие вследствие замещающего действия рН с фиксацией желудочного значения рН между 3,0 и 5,0 и только частичная инактивация пепсина.

3. Отсутствие феномена «рикошета» и вторичного увеличения желудочной секреции (как, например, у антацидов, содержащих карбонат Ca или натрия).

4. Отсутствие системных побочных эффектов и нарушений КЩР: избыточная нагрузка натрием может повлечь за собой нарушение водно-солевого обмена.

5. Отсутствие газообразования (как у антацидов, содержащих карбонат Ca, Mg и Na).

6. По возможности минимальная энтеральная абсорбция ионов алюминия и магния, и в связи с этим почти полное отсутствие системных побочных действий и взаимодействия с кинетикой выведения

7. Быстро начинающееся и максимально продолжающееся действие.

8. Незначительное влияние на желудочно-кишечную моторику и рН-мочи.

9. Стабильность и простота хранения, максимально долгое сохранение лечебных свойств.

10. Хорошие органолептические свойства и в результате этого – повышение готовности пациента к лечению.

11. Наличие нескольких лекарственных форм, что обусловливает простоту и удобство применения препарата для каждого пациента в разных ситуациях.

Показания к применению

1. .Функциональная (неязвенная) диспепсия:

2. .Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, НР-ассоциированная:

3. .Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, не НР-ассоциированная:

4. Острый гастрит, хронический гастрит с повышенной и нормальной секреторной функцией в фазе обострения, дуоденит, энтерит;

5. Грыжа пищеводного отверстия диафрагмы,

6. ГЭРБ, рефлюкс-эзофагит;

7. Эрозивно-язвенные поражения при:

• приеме глюкокортикостероидов и нестероидных противовоспалительных препаратов;

• при декомпенсированном циррозе печени

8. .Синдром Золлингера-Эллисона,

9. .Хронический панкреатит

10. .Пептическая язва анастомоза

11. .Дискомфорт и боли в эпигастрии при погрешности в диете, после употребления кофе, никотина, алкоголя;

Противопоказания

• повышенная чувствительность к компонентам препарата,

• гипофосфатемия,

• выраженное нарушение функции почек

• болезнь Альцгеймера,

• детский возраст до 10 лет.

• беременность- для алюминия фосфата

При применении антацидов следует учитывать, что:

• прием препаратов должен производиться в период прекращения буферного действия пищи на высоте максимальной желудочной секреции (примерно через 1 час после еды);

• восполнение антацидного эквивалента после эвакуации желудочного содержимого (через 3 часа после еды). При этом следует учитывать, что нейтрализующее действие антацидов, принятых после еды, более продолжительное, чем при их приеме до еды;

• обязательный прием препарата перед сном для подавления ночной секреции;

• в период обострения ЯБ необходимо принимать антацид каждые один-два часа (от 2 до 4 недель) с последующим приемом в межпищеварительный период;

• необходимо дополнительно учитывать индивидуальный "профиль" болей, приурочивая прием препаратов к моменту их возникновения;

• частота приема препарата имеет более важное значение, чем доза;

• целесообразно назначать их через 1–2 ч после приема других лекарственных средств.

• Не рекомендуется использовать более одного вида препарата,

• Продолжительность терапии не должна превышать 4 недели, а для алюминия-фосфата- не более 2 нед.,

• С осторожностью применять в период лактации и детям до 12 лет из-за риска влияния на костную ткань

• При назначении алюминия фосфата лицам пожилого возраста из0за риска кумуляции алюминия

Побочные эффекты антацидов

При предполагаемом, особенно продолжительном (в высоких дозировках), применении антацидных препаратов необходимо учитывать возможность появления побочных эффектов.

Возникновение побочных эффектов, которые возможны у некоторых больных на фоне приема антацидных препаратов, в значительной степени зависит от индивидуальных особенностей больных, дозировок антацидных препаратов и длительности их применения.

Содержащие магний антацидные препараты

• Обладают выраженными антацидными свойствами- наиболее высокая КНА характерна для магния оксида и магния гидроксида.

• Ионы магния усиливают секрецию холецистокинина, стимулирующего перистальтику кишечника, и повышают осмотическое давление в его просвете, поэтому все магнийсодержащие антациды оказывают послабляющее действие.

• У больных с почечной недостаточностью при их применении возможно развитие гипермагниемии, что может вызывать брадикардию и/или недостаточность функции почек.

  Антацидные препараты, содержащие кальций, при передозировке вызывают возникновение гиперкальциемии, что может привести к возникновению так называемого щелочного синдрома у больных, страдающих мочекаменной болезнью, что в свою очередь способствует усилению образования конкрементов.

Снижение продукции паратгормона может привести к задержке экскреции фосфора, увеличению нерастворимого фосфата кальция и, следовательно, к кальцификации тканей организма больных и возникновению нефрокальциноза.

 Антацидные препараты, содержащие алюминий 

Уровень абсорбции алюминия может быть различным для разных препаратов, что необходимо учитывать при определении возможного риска появления побочных эффектов, особенно при продолжительном приеме.

1.Развитие гипофосфатемии- в тонкой кишке образовывают нерастворимые соли фосфата алюминия, приводя к нарушению всасывания фосфатов.

Клиника: недомогание и мышечная слабость.

• Выраженный дефицит фосфатов при уровне алюминия более  3,7 мкмоль/л вызывает остеомаляцию и остеопороз.

• Гипофосфатемия способствует усилению всасывания кальция, развитию гиперкальциемии, гиперкальциурии и образованию кальциевых камней.

2. Длительное применение и/или их использование в высоких дозах при концентрации алюминия более 7,4 мкмоль/л может вызвать интоксикацию, сопровождающуюся поражением костной ткани, головного мозга и развитием нефропатии. Алюминий

• нарушает непосредственно минерализацию костной ткани,

• оказывает токсическое действие на остеобласты,

• влияет на функцию паращитовидных желез

• угнетает синтез активного метаболита витамина D3 – 1,25-дигидрооксихолекальциферола.

• Накопление алюминия в мембранах клубочков почек может вызвать развитие почечной недостаточности или ее усугубление.

4. Развитие энцефалопатии по типу Альцгеймера.

5. Запор при применении в рекомендованных дозах наиболее алюминия гидроксида , связанный с угнетением моторики кишечника.

Тяжелые побочные эффекты могут носить необратимый характер, особенно у детей, прежде всего новорожденных, и лиц пожилого возраста.

Риск возникновения тяжелых побочных эффектов возникает при концентрации алюминия в крови более 100 мкг/мл.

Необходимо учитывать и такой факт – более низкая токсичность фосфата алюминия АlРО4 по сравнению с гидроксидом алюминия Аl(ОН)3 обусловлена его большей устойчивостью к растворению и образованию нейтральных комплексов в присутствии кислот, обычно содержащихся в пище, что свидетельствует о меньшей токсичности фосфата алюминия.

Как правило, появления побочных эффектов удается избежать, если при назначении антацидных препаратов учитывается механизм их действия, состояние конкретных больных и с больными до назначения антацидных препаратов проводится качественная разъяснительная работа

Побочные эффекты антацидов представлены в таблице 8.

Таблица 8

Побочные эффекты антацидов

Группа антацидов		Побочные эффекты
Резорбирующиеся	Натрия гидрокарбонат	-Гипернатриемия; -отеки; -нарушение КЩР (алкалоз); -гипокалиемия (вследствие алкалоза); -нарушения ритма; - вторичная гиперсекреция (вследствие гипергастринемии); - отрыжка, метеоризм, боль (вследствие образования СО2); - мышечная слабость.
	Кальция карбонат	-Гиперкальциемия; - вторичная гиперсекреция (вследствие очень выраженной гипергастринемии и стимуляции секреции ионами Са2+); - отрыжка, метеоризм, боль (вследствие образования СО2); -запоры; - нарушение КЩР (алкалоз, "молочно-щелочной синдром").
Нерезорбирующиеся	Магнийсодержащие	-Мышечная слабость; -седативное действие; - дефицит фосфатов (вследствие нарушения всасывания); -риск нефролитиаза; - поносы.
	Алюминийсодержащие	-Запоры; - дефицит фосфатов (вследствие нарушения всасывания); - гиперкальциемия, повышение экскреции Са2+ с мочой; -резорбция костной ткани; -риск нефролитиаза; -анорексия, - слабость, парестезии; - энцефалопатии.
	Висмутсодержащие	-Депонирование в костях; - парестезии, нарушение памяти, деменция

Особенности применения антацидных препаратов в лечении больных

  Наличие адсорбирующей способности антацидов может снижает активность и биодоступность ряда других медикаментозных препаратов, принимаемых больными (например, блокаторов Н2-рецепторов гистамина, нестероидных противовоспалительных препаратов, антибиотиков и т.д.). Поэтому при назначении антацидных препаратов в сочетании с другими препаратами целесообразно рекомендовать больным соблюдать временной интервал между приемом антацидных препаратов и других препаратов (до или после, около 2–2,5 ч), т.е. указывать время приема больными конкретного препарата в течение суток.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Снижают и замедляет абсорбцию:

• дигоксина,

• индометацина,

• салицилатов,

• хлорпромазина,

• фенитоина,

• Н₂-гистаминоблокаторов,

• бета-адреноблокаторов,

• дифлунизала,

• изониазида,

• антибиотиков тетрациклинового ряда,

• хинолонов (ципрофлоксацина, норфлоксацина, офлоксацина, эноксацина, грепофлоксацина и др.),

• азитромицина,

• цефподоксима,

• пивампициллина,

• рифампицина,

• непрямых антикоагулянтов,

• барбитуратов,

• фексофенадина,

• дипиридамола,

• залцитабина,

• желчных кислот - хенодеоксихолевой и урсодеоксихолевой,

• пеницилламина,

• препаратов железа и лития,

• хинидина,

• лансопразола,

• мексилетина,

• кетоконазола.

• М-холиноблокаторы, замедляя опорожнение желудка, усиливают и удлиняют действие препарата

Место антацидных препаратов в современных схемах лечения кислотозависимых заболеваний

1) В качестве монотерапии в начальных стадиях этих заболеваний;

2) В качестве дополнительных средств, например, при лечении больных блокаторами Н2-рецепторов гистамина или прокинетиками);

3) В качестве симптоматических средств для устранения (снижения интенсивности) изжоги и боли за грудиной и/или в эпигастральной области как в период лечения больных, сочетая их прием с другими препаратами, так и в период ремиссии (в том числе и в качестве терапии "по требованию");

4) В период скрининговой фазы (run in), до начала предполагаемого лечения, при отборе больных для проведения рандомизированных исследований по изучению эффективности и безопасности тех или иных медикаментозных препаратов или схем их применения (как правило, прием антацидных препаратов допускается согласно протоколам этих исследований), а также непосредственно во время проведения таких исследований в качестве неотложной терапии в тех случаях, когда проводится изучение эффективности и безопасности прокинетиков, Н2-блокаторов рецепторов гистамина, ингибиторов протонного насоса или так называемых цитопротективных препаратов;

5)В качестве средства, используемого при проведении дифференциальной диагностики между сердечными и несердечными болями, возникающими за грудиной, а также дифференциальной диагностики между болями в эпигастральной области, ассоциируемых с язвенной болезнью и билиарными болями.

Функциональная (неязвенная) диспепсия:

• в комплексном лечении с другими антисекреторными препаратами при изжоге и болях,

• при терапии по требованию;

• при наличии симптомов диспепсии в комбинации с прокинетиками

• в фазе обострения в комплексной терапии к эрадикационной терапии;

• после эрадикации в терапии по требованию;

Терапия язвенной болезни

А) При язвенной болезни, ассоциированной с Нelicobacter pylori, антацидные препараты можно применять после проведения эрадикационной терапии при сохранившихся (или при появившихся) у больных болей и/или диспепсических расстройств, особенно изжоги.

Из-за адсорбирующей способности антацидных препаратов не оправдано их применение непосредственно во время проведения эрадикационной терапии HP-инфекции, так как в случае дополнительного назначения антацидных препаратов возрастает вероятность снижения эффективности действия как антибиотиков, так и базисного(ных) препарата(ов).

В этой ситуации антацидные препараты могут быть использованы в следующих случаях:

• при отмене Н2-гистаминовых блокаторов секреции с целью предотвращения феномена “рикошета”;

• во второй и третьей стадии язвы при недостаточной интенсивности рубцевания (как средство, стимулирующее процессы регенерации в связи с фиксацией фактора роста);

• в четвертой стадии для созревания слизистой оболочки с целью увеличения продолжительности ремиссии.

• при резистентных язвах- антациды могут быть добавлены, исходя из их протективного эффекта и эффекта фиксации факторов роста с целью стимуляции клеточной регенерации и ангиогенеза.

• в качестве противорецидивной терапии в дозе 45–60 мл/сут суспензии или 4–6 табл/сут (обычно после завтрака и на ночь).

Б) При неосложненной язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, впервые выявленной, не ассоциированной с НР, антацидные препараты могут быть использованы в виде:

• монотерапии при небольших по размерам язвах,

• Комбинированной терапии при длительно незаживающих язвах для усиления цитопротективного эффекта (феномен фиксации факторов роста);

• в случае применения блокаторов H2-рецепторов гистамина и их отмены, для купирования явления “рикошета”;

• в терапии по требованию

Современная тактика применения препаратов данной группы отдает безусловное предпочтение комбинированным антацидам, особенно препаратам с высокой КНА и достаточной длительностью действия.

При лечении ЯБ антациды хорошо сочетаются с другими антисекреторными препаратами, что позволяет значительно ускорить купирование боли и диспепсических расстройств. При рациональной терапии препаратами этой группы уже через 2-3 дня отмечается существенное уменьшение болевого синдрома, изжоги, нормализуется моторика ЖКТ.

В зависимости от локализации язвы стандартные схемы лечения могут претерпевать некоторые изменения (табл. 9,10)

Таблица 9

Особенности назначения антацидов в зависимости от локализации язвенного дефекта

Показатель	Медиогастральная язва	Пептическая язва
Количество антацида	~10 мл	~30 мл
Кратность приема	Через 1 час после каждого приема пищи и перед сном	Через 1 и 3 часа после еды и 10-15 мл перед сном
При ярко выраженных признаках гиперацидности (мучительная изжога, отрыжка кислым, высокий уровень базальной секреции) рекомендуется дополнительно принимать по 5 мл антацида за 20-30 минут до еды.

Таблица 10

Особенности назначения антацидов в зависимости от типа желудочной секреции

Показатель	Повышенная базальная секреция	Повышенная стимулированная секреция
Особенности применения	За 45 минут - 1 час до еды	Через 45 минут - 1,5 часа после приема пищи
Целесообразность назначения антацидов при пониженной и нормальной кислотности сомнительна, хотя иногда рекомендуется их применение за 10-15 минут до еды или во время ее.