Пенициллины пенициллины

Пенициллины — это группа антибиотических веществ природного происхождения, основой молекулы которых является 6-аминопенициллановая кислота, состоящая из двух колец: тиазолидинового и Р-лактамного.

Для пенициллинов характерны бактерицидный тип действия на микробную клетку, высокая активность в отношении грам-положительных микроорганизмов, медленное развитие устойчивости к ним бактерий в процессе лечения, низкая токсичность для макроорганизма, хорошая переносимость при длительном применении. В основе действия пенициллинов лежит подавление биосинтеза клеточной стенки микроорганизмов, основу которой составляет сложный гетерополимер пептидогликан (мукопептид). Пенициллины подавляют также активность ферментов синтеза пептидогликана, что приводит к прекращению роста бактерий. Активизируются ферменты, гидролизирующие пептидогликан, что ослабляет ковалентные связи клеточной стенки. Растущие клетки перестают делиться, увеличиваются, набухают и распадаются с образованием мелких частиц. Поскольку “мишенью” пенициллинов служит пептидогликан, отсутствующий у животных, эти антибиотики обладают низким уровнем токсичности и высоким химиотерапевтическим индексом, поэтому их можно применять в больших дозах.

Один из основных представителей группы пенициллинов — бензилпенициллин — наряду с положительными свойствами обладает рядом существенных недостатков: он лишь частично всасывается при приеме внутрь (так как разрушается в кислой среде желудка), быстро выводится из организма (период полувыведения — 30 мин), сравнительно часто вызывает аллергические реакции, обладает узким спектром действия и не активен в отношении пенициллиназообразующих стафилококков.

Внедрение в лечебную практику пенициллинов, активных в отношении пенициллиназообразующих микроорганизмов, а также пенициллинов с широким спектром действия открыло перспективу успешной борьбы со многими заболеваниями, вызванными грам-положительными и грамотрицательными бактериями.

Антибиотики группы пенициллинов подразделяют на следующие группы.

I. Природные (биосинтетические) пенициллины — бензилпенициллин и его соли, феноксиметилпенициллин.

II. Полусинтетические Пенициллины:

1) пенициллиназоустойчивые, действующие на грамположительные микроорганизмы — метициллин, оксициллин, клоксациллин, диклоксациллин;

2) широкого спектра антибактериального действия:

активные в отношении большинства грамположительных микроорганизмов (кроме пенициллиназообразующих стафилококков) и грамотрицательных (кроме синегнойной палочки) — ампициллин;  активные в отношении большинства грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов (включая синегнойную палочку) — карбенициллин.

 

Природные (биосинтетические) пенициллины

Из этой группы пенициллинов в ветеринарии применяют различные соли бензилпенициллина (калиевую, натриевую, новокаиновую, а также N,N'-дибензилэтилендиаминовую соль — бициллин) и феноксиметилпенициллин, получаемые при биосинтезе грибов рода Penicillium.

Биологическая активность бензилпенициллина и феноксиметилпенициллина определяется в единицах действия (ЕД). За 1 ЕД бензилпенициллина принята специфическая активность 0,5988 мкг химически чистой натриевой соли этого антибиотика, а феноксиметилпенициллина — 0,590 мкг химически чистой кристаллической феноксиметилпенициллановой кислоты.

Антимикробный спектр бензилпенициллина и феноксиметилпенициллина включает грамположительные и некоторые грамотрицательные микроорганизмы: стрептококки, стафилококки, пневмококки, диплококки, спирохеты, сибиреязвенную палочку и др. К пенициллину устойчивы бактерии кишечно-тифозной группы, бруцеллы, микобактерии, простейшие, вирусы и почти все грибы и риккетсии. Для большинства чувствительных микроорганизмов за терапевтическую концентрацию бензилпенициллина принимают 0,1—0,2 ЕД/мл. Минимальная подавляющая концентрация для наиболее чувствительных штаммов составляет 0,001—0,05 ЕД/мл. Антибиотик действует на возбудителей, находящихся вне и внутри клеток макроорганизма.

Устойчивость к пенициллину у большинства микроорганизмов обусловлена их способностью вырабатывать специфический фермент -лактамазу (пенициллиназу), которая легко разрушает-лактамное кольцо молекулы бензилпенициллина и феноксиметилпенициллина с образованием фрагментов, лишенных антибиотической активности.

Бензилпенициллин быстро разрушается в желудочном содержимом и поэтому его вводят животным, как правило, парентерально в виде стерильных растворов (натриевая и калиевая соли) или суспензий (новокаиновая соль и бициллин). Растворы натриевой и калиевой солей вводят внутримышечно или внутривенно, а суспензии новокаиновой соли и бициллина — только внутримышечно.

Калиевая и натриевая соли бензилпенициллина быстро всасываются в организме и сохраняются в крови в терапевтических концентрациях (не ниже 0,1—0,2 ЕД/мл) около 3—4 ч. При введении в соответствующих дозах новокаиновая соль бензилпенициллина у большинства животных удерживается в терапевтической концентрации в крови не менее 12 ч. Из-за плохой растворимости бициллина (бензатинпенициллина) в месте инъекции создается депо антибиотика, благодаря чему даже после однократного введения препарат в небольших концентрациях обнаруживают в крови в течение 1—2 нед. Для создания в крови высокой концентрации препарата одновременно с бициллином вводят натриевую или калиевую соль бензилпенициллина.

Пенициллин обнаруживают в относительно высоких концентрациях в печени, почках, легких, а также моче и желчи, однако он плохо проникает в миокард, мозг, костную ткань, ликвор, синовиальную жидкость. Из организма он выделяется в неизмененном виде в основном с мочой (80 % почечными канальцами и 20 % клубочковой фильтрацией) и в небольшом количестве — с желчью, слюной, молоком. При нарушении функции почек антибиотик может длительно циркулировать в организме.

Препараты природных пенициллинов применяют при болезнях, общих для животных многих видов (сибирской язве, некробактериозе, пастереллезе, пневмониях, маститах, метритах, раневых инфекциях, отите, инфекциях мочевыводящих путей, септицемиях, флегмонах), болезнях крупного и мелкого рогатого скота (актиномикозе, эмфизематозном карбункуле, стрептококковой септицемии), болезнях лошадей (мыте, крупозной и катаральной пневмонии), стахиботриотоксикозе для подавления секундарной микрофлоры, гриппе (для предупреждения осложнений); болезнях пушных зверей и собак (стрептококкозах, стафилококкозах, инфекционном стоматите и рините, чуме при осложненном течении), роже свиней и спирохетозе птицы.

Основное осложнение при применении пенициллинов — аллергические реакции, так как, связываясь с белками организма, пенициллин становится антигеном. Аллергические реакции обычно возникают после второго — четвертого введения антибиотика и клинически проявляются в виде крапивницы, дерматитов, фарингитов вплоть до анафилактического шока со смертельным исходом. В редких случаях аллергия развивается после первого применения пенициллинов, поэтому можно предположить наличие врожденной чувствительности к этой группе антибиотиков у некоторых животных.

Животным, проявляющим индивидуальную повышенную чувствительность к какому-либо препарату группы пенициллинов, категорически противопоказано применение любых антибиотиков этой группы в каких бы то ни было лекарственных формах, в том числе и местных (мазях, присыпках).

Бензилпенициллина натриевая и калиевая соли — Benzylpenicillinum-natrium et kalium. Синонимы — Penicillin II, Penicillin G.

Аморфные или кристаллические порошки белого цвета. Растворимы в воде, этаноле, ацетоне, эфире. В форме порошков стабильны при хранении, но в виде водных растворов быстро теряют активность. Последняя также снижается в присутствии щелочей, кислот, окислителей и солей тяжелых металлов. Бензилпенициллин разлагается под действием многих органических соединений (формалина, фенола, глицерина и т. д.), а также фермента пенициллиназы (Р-лактамазы).

Теоретическая активность натриевой соли бензилпенициллина составляет 1670 ЕД/мг, а калиевой — 1600 ЕД/мг. Калиевая и натриевая соли антибиотика, предназначенные для использования только в ветеринарии, выпускаются под названием “пенветин”.

Перед введением препараты бензилпенициллина растворяют в стерильном изотоническом растворе хлорида натрия, дистиллированной воде или 0,5—1 %-ном растворе новокаина. Растворы бензилпенициллина нельзя нагревать.

Свежеприготовленные растворы антибиотика животным вводят внутримышечно с интервалами 4—6 ч в следующих дозах из расчета на 1 кг массы животного: лошадям 2000—3000 ЕД, крупному рогатому скоту 3000—5000, мелкому рогатому скоту 4000—10 000, свиньям 6000—8000, кроликам 6000—10 000, пушным зверям и собакам 10000—20000 ЕД.Лг

Натриевую и калиевую соли бензилпенициллина выпускают в герметически закрытых флаконах по 125 000, 250 000, 500 000 и 1 000 000 ЕД.

Хранят с предосторожностью по списку Б в сухом месте при комнатной температуре. Срок годности 3 года.

Бензилпенициллина новокаиновая соль — Benzylpenicillinum-novocainum. Синонимы: новоцин, Procaini Penicillinum, Procillin, Novocillin.

Белый кристаллический порошок без запаха, горького вкуса. При смешивании с водой образует суспензию, активную в течение длительного времени. Устойчив к действию света, но разлагается под действием пенициллиназы, кислот, щелочей.

Бензилпенициллина новокаиновую соль выпускают в стерильных флаконах по 100 000, 300 000 и 600 000 ЕД. Перед применением во флаконы стерильно вводят 2—4 мл изотонического раствора хлорида натрия или дистиллированной воды, флакон встряхивают до получения однородной суспензии.

Препарат назначают внутримышечно 2 раза в сутки (с интервалом 12 ч) в следующих дозах из расчета на 1 кг массы животного:, лошадям 4000—5000 ЕД, крупному рогатому скоту 4000—5000, мелкому рогатому скоту 8000—10 000, свиньям 5000—10 000, кроликам 30 000—40 000 ЕД.

Хранят с предосторожностью по списку Б в сухом месте при комнатной температуре. Срок годности 3 года.

Бензатинпенициллин (бициллин-1) — Benzathinipenicillinum (Bicillinum-1). Синонимы: Benzacillin, Duropenin, Penadur.

Сложный эфир, молекула которого состоит из двух молекул бензилпенициллина и одной молекулы аммонийного основания. Белый порошок без запаха и вкуса. С дистиллированной водой или изотоническим раствором хлорида натрия образует устойчивую мелкодисперсную суспензию. Разлагается под действием пенициллиназы, кислот, щелочей. Теоретическая активность бициллина-1 — 1307 ЕД/мг.

Помимо бициллина-1, промышленность выпускает комбинированные препараты: бициллин-2 (Bicillinum-2), состоящий из 100 000 ЕД калиевой соли бензилпенициллина и 300 000 ЕД бициллина-1; бициллин-3 (Bicillinum-3), в состав которого входят калиевая, новокаиновая соли бензилпенициллина и бициллина и бициллин-1 по 100 000 ЕД каждого; бицнллин-5 (Bicillinum-5) — смесь новокаиновой соли бензилпенициллина (30 000 ЕД) и бициллина-1 (1 200 000 ЕД). Для ветеринарии бициллин-1 и бициллин-3 выпускают под названиями ветбицин-1 (Vetbicinum-1) и ветбицин-3 (Vetbicinum-3).

Суспензию препаратов готовят непосредственно перед введением, для чего во флаконы добавляют 2—5 мл стерильной дистиллированной воды или изотонического раствора хлорида натрия; содержимое флакона тщательно встряхивают.

Препараты вводят только внутримышечно: бициллин-2 — один раз в трое суток, бициллин-3 — один раз в семь суток, бициллин-1 и бициллин-5 — один раз в 10—15 дн. Дозы из расчета на 1 кг массы животного: лошадям и крупному рогатому скоту 10 000—15 000 ЕД, мелкому рогатому скоту 15 000 — 20 000, свиньям 10 000—20 000, собакам 10000—12000, пушным зверям 40000—60000 ЕД, кроликам Ю 000—25 000 ЕД.

Хранят с предосторожностью по списку Б в сухом месте при комнатной температуре. Сроки годности: бициллин-1, бициллин-2 и бициллин-5 — 2 года, бициллин-3 — 3 года.

Эфициллин — Aephicillinum. Синонимы: бронхоциллин, леоциллин, лактопен.

Гидройодид 2-диметиламиноэтилового эфира бензилпенициллина. Порошок белого цвета, мало растворим в воде.

По антимикробному спектру эфициллин сходен с бензилпенициллином. Применяют при маститах, пневмониях, плевритах, бронхитах, вызванных чувствительными к пенициллину стрепто- и стафилококками.

Вводят только внутримышечно в виде суспензии на стерильных дистиллированной воде, изотоническом растворе хлорида натрия или 0,5 %-ном растворе новокаина. Дозы для всех видов животных — 10 000 ЕД на 1 кг массы 2 раза в сутки.

Эфициллин выпускают в герметически закрытых флаконах по 100000, 250000, 300 000 и 500 000 ЕД. Лактопен поступает из Венгерской Народной Республики во флаконах по 5000 000 ЕД.

Хранят по списку Б в сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 20°С. Срок годности 2 года.

Феноксиметилпенициллин — Phenoxymethylpemcillinum. Синонимы: Fenacillin, Fenoxypen, V-penicillin.

Феноксиметилпенициллин (феноксиметилпенициллиновая кислота)— антибиотик, продуцируемый Penicillinum chrysogenum или другими родственными микроорганизмами в условиях направленной ферментации. Это белый кристаллический порошок, плохо растворим в воде. Теоретическая активность — 1695 ЕД/мг. Товарные препараты должны содержать не менее 1600 ЕД в 1 мг препарата.

Отличается от бензилпенициллина кислотоустойчивостью, поэтому пригоден для пероральиого применения. Препарат хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта и создает высокие концентрации пенициллина в крови. Чувствителен к действию пенициллиназы.

Препарат выпускают в таблетках по 100 и 250 мг. Назначают 3—4 раза в сутки с интервалом 6—8 ч. Дозы внутрь из расчета на 1 кг животного: крупному рогатому скоту 4000— 10000 ЕД, мелкому рогатому скоту 10000—20000, свиньям и собакам 10 000—15 000, курам 100 000—200 000 ЕД. При тяжело протекающих заболеваниях вначале назначают бензилпенициллин внутримышечно в течение 1—2 дн., а затем — феноксиметилпенициллин.

Хранят по списку Б в сухом месте при комнатной температуре. Срок годности 4 года.