Лекция 8. Изменение биотрансформации лекарственных средств в со­временных экологических условиях.

Лекарственные препараты как ксенобиотики – искажение биотрансформации лекарственных средств под влиянием окружающей среды – метаболизм лекарственных веществ – учёт состояния окружающей среды в применении лекарственных препаратов

Человеком создано около 10 млн разнообразных химических ве­ществ. Из них в массовых масштабах производится около 5 тыс. на­именований. Однако для подавляющего большинства этих веществ (80 %) не определены токсичность, мутагенность, канцерогенность, а для многих – ПДК. Далеко не для всех веществ изучен возможный синергизм при сочетании их с другими факторами хи­мической, физической и биологической природы. Немаловажное значение среди химических веществ, воздействующих на организм человека, имеют и лекарственные препараты. В обращении нахо­дятся тысячи лекарственных средств. Большинство из них по отно­шению к человеческому организму являются ксенобиотиками и подвергаются действию типичных ферментативных и неферментативных механизмов биотрансформации. С точки зрения экологиче­ской фармакологии заслуживают внимания, по крайней мере, два аспекта, касающихся механизма трансформации лекарств в орга­низме.

С одной стороны, внутриклеточные и тканевые системы организма лучше приспособлены для защиты его от токсических продук­тов, выделяемых лейкоцитами при фагоцитозе микробов и вирусов, от эндогенных токсических метаболитов, чем для детоксикации поступающих в организм ксенобиотиков (в том числе и лекарств). С другой стороны, даже эти созданные в процессе эволюции защит­ные механизмы могут изменяться (усиливать или утрачивать, или видоизменять свое действие) при попадании в организм других ксе­нобиотиков или влиянии физических и биотических факторов. И тогда ожидаемая биотрансформация лекарственного средства мо­жет нарушиться, и эффект окажется непредсказуемым. Вместо про­цессов детоксикации происходит токсификация, т.е. образование активного метаболита в результате ковалентной модификации, эпоксидирования, конъюгирования с макромолекулами, возникно­вения перекисей и свободных радикалов и т.д. В связи с этим могут развиваться аллергические реакции на лекарства, лекарогвенные интоксикации, лекарственная болезнь. Действие лекарства может в таком случае оказаться не полезным, а вредным, возможно также его накопление в организме или оно может слишком быстро выво­диться из организма.

Метаболизм лекарственных веществ происходит в разных орга­нах и тканях, но наибольшее значение в цепи их химических пре­вращений, как и для всех ксенобиотиков, имеют печень, ее фермен­ты, локализованные в эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов (в микросомах).

Успех проводимой фармакотерапии во многом определяется состоянием ферментов лекарственно-метаболической системы микросом печени. При оценке ее эффективности, как правило, внимание обращается на следующие факторы:

– возможность взаимовлияния лекарственных препаратов;

– особенности действия лекарств при возможных патологических состояниях;

– возможность развития медикаментозных поражений печени.

Установлено, однако, что токсические факторы из окружающей человека среды также могут изменять активность микросомальных ферментов – или повышать ее, или понижать. Это либо вызывает ускоренные превращения и выведения лекарств из организма и вследствие этого ослабление лечебного эффекта, либо, напротив, может тормозить их метаболизм и приводить к их накоплению, к усилению или удлинению их фармакологического эффекта, что ча­сто способствует проявлению отрицательного действия лекарств на организм.

К стимуляторам ферментной гидроксилирующей системы (монооксигеназ печени) принадлежат прежде всего ксенобиотики, на вве­дение которых эта система отвечает ускорением синтеза своих фер­ментов. Это могут быть и сами лекарственные препараты, и хими­ческие токсиканты техногенного происхождения (например, хлорорганические пестициды, полициклические углеводороды, алко­голь, никотин, ионы некоторых тяжелых металлов и др.).

Токсические факторы, оказывающие ингибирующее влияние на ферменты окислительных систем микросом, тормозят метаболизм многих лекарственных средств, что приводит к усилению и удлине­нию их фармакологического эффекта, способствует проявлению от­рицательного действия на организм.

К ингибиторам относятся оксид углерода, фенолы, бензол, соеди­нения тяжелых металлов, особенно свинца, никеля, кадмия, ртути, цинка, мышьяка.

Знание и учет этих воздействий при назначении лекарств, при комбинированном применении лекарственных средств в условиях давления разнообразных антропогенных факторов, возможных по­бочных эффектов необходимо для успешного лечения (К.М. Лакин, Ю.Ф. Крылов, 1981). Это тем более важно, что с каждым го­дом возрастает количество техногенных факторов, патогенетически влияющих на человека. К специфически опасным химическим ве­ществам сегодня относят бенз(а)пирен, полихлорбифенилы, при­надлежащие к группе суперэкотоксикантов-диоксинов, пестициды. До сих пор, несмотря на запреты, используются лекарственные пре­параты (в частности, антибиотики, гормоны) как кормовые добавки скоту. Опасность перечисленных веществ для здоровья людей свя­зана не только с индивидуальными их свойствами (устойчивость в биологических объектах и способность к накоплению, тератоген­ные, мутагенные, канцерогенные и общетоксические эффекты), но и с массовостью воздействия (и на людей, и на другие организмы), передачей по трофическим цепям.

Существенное место среди таких веществ занимают соединения различных металлов. Накопление их в средах жизни (воздухе, во­де, почве) приводит к неизбежному попаданию в неадекватных ко­личествах в живые организмы и накоплению в них. Особенно воз­росла такая опасность вследствие закисления почв, поверхностных и почвенных вод из-за выпадения кислых осадков. Мобилизация и переход металлов в доступные для живых организмов химические формы, постоянное их содержание в воде водоемов вследствие уси­ленных поступлений из донных отложений, свободное поглощение их, особенно из пресных водоемов, планктоном, рыбами и другими водными организмами (микроорганизмами и грибами) и растениями из почвы – все это создает условия для миграции металлов в пищевых цепях и накопления их в конечном звене – организме че­ловека.