Лекция 6. Поступление ксенобиотиков в организм, их распределение и выведение

Причины поступления и накопления ксенобиотиков в организме – физиологическая основа метаболизма ксенобиотиков – пути поступления ксенобиотиков – распределение ксенобиотиков в организме

Целесообразность строения и функций человеческого организма (как и других живых организмов) проявляется, в частности, в изби­рательном характере поглощения веществ и выведения продуктов метаболизма. Поэтому существенное значение имеют ответы на вопросы, почему в современных экологических условиях стало воз­можным поступление в организм такого большого количества веществ, чуждых для него, причиняющих ему вред, как осуществля­ется адаптация организма по отношению к ним. Ответы эти не од­нозначны:

• загрязнение биосферы приобрело глобальный характер, изменился геохимический фон, нарушилось равновесие в биосфере;

• рост числа ксенобиотиков происходит лавинообразно, что при­вело к превышению адаптационных возможностей человека, срыву адаптации, снижению иммунологической защиты, т.е. сам меха­низм избирательности оказался нарушен;

• многие ксенобиотики обладают высокой реакционной способ­ностью, могут изменять свойства клеточных мембран, образовы­вать связи с их рецепторами;

• ксенобиотики могут выступать в качестве антиметаболитов, т.е. конкурировать с естественными рецепто­рами;

• для ксенобиотиков характерна высокая растворимость в жирах и липидах¹²;

• многие ксенобиотики легко вступают в прочные связи с макро­молекулами клетки, нарушая ключевые метаболические реакции (биосинтез белка, энергетические процессы и т.д.).

Поступление ксенобиотиков в организм, следовательно, обуслов­лено, с одной стороны, их собственными свойствами (способностью образовывать прочные связи с мембраной, характером этих связей, обусловливающих длительность удерживания на белково-липидном комплексе, способностью конкурировать с обычными метаболита­ми), с другой – свойствами самого организма. При этом определя­ющими свойствами организма являются:

• состояние иммунной системы;

• половые различия;

• возраст;

• генетически обусловленная активность ферментов;

• наличие соматических заболеваний и др.

Пути поступления ксенобиотиков в организм могут быть различ­ными: через легкие, пищеварительный тракт, кожу. Самый простой путь проникновения – через дыхательные пути, так как поверх­ность мембран очень велика. Всасывание многих веществ происхо­дит через слизистую оболочку полости рта путем простой диффу­зии и оттуда (минуя печеночный барьер) – в кровеносную систему.

Многие чужеродные соединения (неионизированные) легко всасываются таким образом из желудка.

Тот же механизм (степень ионизации вещества и его растворимость в липидах) обусловливает всасывание через кишечный эпителий. После всасывания из желудочно-кишечного тракта, через кожу или легкие чужеродные соединения и их метаболиты могут проходить через барьерные ткани, например, гематоэнцефалический барьер и плаценту. Гематоэнцефалический барьер на уровнях "кровь – мозг" и "кровь – спиномозговая жидкость" – это типичные липопротеиновые мембраны, и чужеродные молекулы преодолевают их также путем простой диффузии, со скоростью, пропор­циональной растворимости в липидах. Плацента состоит из активно метаболизирующей ткани, образует сложный барьер между кровообращением матери и плода. Проходя через него, сложные соединения могут еще и превращаться в различные мета­болиты или накапливаться.

Распределение ксенобиотиков в организме определяется их свойствами и особенностями тканей. Многие ксенобиотики жирора­створимы (особенно пестициды), поэтому могут накапливаться в жировых депо. Другие (соли тяжелых металлов, тетрациклиновые антибиотики) – остеотропны, поэтому накапливаются в костях. Чужеродные соединения могут также связываться с белками (и в таком состоянии не могут выводиться через мембраны) и нуклеино­выми кислотами (некоторые антибиотики, афлатоксины), приводя к мутациям. Многие ксенобиотики под действием обычных детоксицирующих ферментов превращаются, напротив, в метаболиты, бо­лее токсичные и даже обладающие канцерогенным действием (Д. В. Парк, 1973).

Многие ксенобиотики могут вызывать иммунологическую сенси­билизацию организма и делать его более чувствительным к другим веществам.

При поступлении небольших количеств ксенобиотиков в орга­низм их детоксикация осуществляется обычными путями – с по­мощью ферментативных и неферментативных превращений. Веду­щую роль в ферментативных превращениях играют две фазы детоксикации (см. "Метаболизм ксенобиотипов в организме человека я животных" / Под ред. Г.А. Степанского. М., 1981):

– гидроксилирование, окисление или восстановление (фермен­ ты локализуются в гладкой эндоплазматической сети (микросомах) печени);

– конъюгирование (ферменты локализуются в шероховатой эндоплазматической сети).

Детоксикация имеет место и в нормальных условиях, но играет подчиненную роль. В случае проникновения в организм большого количества ксенобиотиков этих детоксикационных процессов ока­зывается недостаточно. Системы детоксикации в таком случае должны в короткие сроки перестроиться и должны включиться ком­пенсационные механизмы. Особое значение приобретает при этом не только активация энергетических систем, но и усиленная экс­прессия генов в сторону избирательного синтеза тех изоформ фер­ментов, которые соответствуют структуре ксенобиотиков. Большое значение имеет и осуществление принципа дублирования функций. Он проявляется разными способами:

1) в способности эндогенных конъюгирующих веществ взаимно заменять друг друга. В частности, такие вещества, как фенол и аце­тон, метаболиты нафталина, могут вступать в реакции конъюгации с глюкуронидами, сульфитами, глютатионом, а толуол и ксилол, помимо перечисленных агентов, еще и с глицином. Реакции конъюгации обычно локализуются на эндоплазматической сети, а также в гиалоплазме, митохондриях и лизосомах, т.е. внутриклеточное рас­пределение этой функции при необходимости может меняться и расширяться. Практически реакции конъюгации "перекрывают" все внутриклеточные структуры и защищают их от проникновения ксенобиотиков. Так, конъюгация с лютатионом возможна и на эндоплазматической сети, и в гиалоплазме, а метилирование еще и в лизосомах (Д.С. Саркисов, Л.А. Тиунов, 1987);

2) при детоксикации водорастворимых ксенобиотиков, не вступа­ющих в реакции конъюгации. Это достигается наличием несколь­ких путей биотрансформации. В нормальных условиях может использоваться основной путь, а в экстремальных – включаться дополнительные пути.