Характеристика основных медиаторов воспаления

Гистамин. Гистамин образуется в тучных клетках и базофилах крови. Имеется 2 типа рецепторов к гистамину: первого типа (Н1) и второго типа (Н2). Гистамин вызывает расширение артериол, повышение их проницаемости, бронхоспазм (преимущественно через рецепторы 1-го типа) и потенцирует ощущение боли.

Серотонин. Основной источник серотонина – тромбоциты. Серотонин накапливается в тромбоцитах и выделяется при их активации. Серотонин стимулирует агрегацию тромбоцитов, но также, влияет на сосудистый тонус, преимущественно как вазоконстриктор (в венулах) и вазодилататор (в артериях). Кроме того, серотонин повышает проницаемость сосудистой стенки и способствует развитию отека.

Протеолитические ферменты. В очаге воспаления выделяется большое количество ферментов из разных клеток: лейкоцитов (желатиназа, эластаза, коллагеназа, катепсины и др.), из тучных клеток (химаза, триптаза), а также ферменты лизосом из поврежденных паренхиматозных клеток и другие. Протеолитические ферменты непосредственно повреждают клеточные мембраны, способны разрушать базальную мембрану сосудов, они вызывают нарушение энергетического обмена клеток.

Брадикинин. Он активируется в плазме крови под воздействием фермента калликреина. При воспалении происходит активация калликреина, что сопровождается активацией сразу трех систем плазмы крови: калликреин-кининовой, свертывающей и фибринолитической. Брадикинин вызывает вазодилатацию, повышение проницаемости сосудов, бронхоспазм, является сильным медиатором боли.

Простагландины и тромбоксаны – продукты метаболизма арахидоновой кислоты по циклооксигеназному пути. При воспалении происходит мощная индукция образования ПГ-Е2, прежде всего в макрофагах. ПГ-Е2 вызывает вазодилатацию, повышает проницаемость сосудов, расширение бронхов, он является сильным медиатором боли и лихорадки, а также тормозит агрегацию тромбоцитов. ПГ-D2 – основной простагландин, образующийся в тучных клетках. ПГ-D2 вызывает вазодилатацию, угнетает агрегацию тромбоцитов и оказывает выраженный хемотаксический и активирующий эффект на клетки иммунной системы, прежде всего на Т-клетки и эозинофилы. ПГ-I2 образуется исключительно в эндотелиальных клетках и называется также «простациклин». Основными эффектами простациклина является вазодилатация и угнетение агрегации тромбоцитов. ТхА2 (тромбоксан А2) – образуется преимущественно в тромбоцитах и, в меньшей степени в эндотелиальных клетках, и является мощным активатором агрегации тромбоцитов и вазоконстриктором.

Лейкотриены, как и простагландины, образуются в результате метаболизма арахидоновой кислоты. Основными источниками лейкотриенов являются тучные клетки, а также лейкоциты (базофилы, эозинофилы, нейтрофилы) и макрофаги. Лейкотриены обладают различной функцией: ЛТ-В4 – мощный хемоаттрактант и активатор лейкоцитов, в то время как ЛТ-С4, D4 и Е4 – обладают мощным констрикторым действием на бронхи, и вызывают увеличение проницаемости сосудов. На тонус сосудов лейкотриены влияют неоднозначно, вызывая в сосудах одних органов констрикцию, а в сосудах других органов вазодилатацию.

Активные формы кислорода (АФК). При воспалении наибольшие количества образуются в макрофагах и нейтрофильных лейкоцитах, т.к. АФК являются важным инструментом их антимикробной активности. Одни активные формы кислорода не обладают свойствами свободных радикалов (перекись водорода [Н2О2], пероксинитрит [ONOO-] и др.), другие являются свободными радикалами (супероксидный радикал [О2-], гидроксильный радикал [ОН], гидропероксильный радикал [НО2]). Из всех перечисленных АФК необходимо особо отметить пероксинитрит, который образуется преимущественно при воспалении, т.к. является продуктом реакции супероксидного радикала [О2-] с большим количеством оксида азота [NО].

Оксид азота. При воспалении цитокины и другие стимулы вызывают экспрессию индуцируемой NO-синтазы в самых разных клетках: макрофагах, эндотелиальных клетках, паренхиматозных и других клетках. Количество оксида азота, который образуется индуцируемой NO-синтазой, в несколько раз превышает его физиологические концентрации, и он начинает проявлять свое повреждающее действие, обладая активностью свободных радикалов, что сопровождается выраженным вторичным повреждением.

Фактор активации тромбоцитов (ФАТ). При воздействии фосфолипазы А2 на фосфолипиды клеточных мембран, в клетке (преимущественно в эндотелиоцитах и тромбоцитах) происходит образование фактора активации тромбоцитов. ФАТ активирует не только тромбоциты, но также и лейкоциты (преимущественно нейтрофильные), вызывает вазодилатацию. ФАТ синтезируется преимущественно в эндотелиоцитах, тромбоцитах, макрофагах, нейтрофильных лейкоцитах. Считается, что фактор активации тромбоцитов является одним из важных медиаторов воспаления, отвечающих за лейкоцитарную реакцию и связанное с ней вторичное повреждение тканей.

Система комплемента. Система комплемента включает в себя комплекс плазменных белков – ферментов и участвует в иммунном ответе (мембраноатакующий комплекс, С3b), а также вызывает активацию тучных клеток, лейкоцитов, эндотелиоцитов и других клеток (С3а, С5а).

Активация системы комплемента может происходить по «классическому» и «альтернативному» пути (рис. 1). Классический путь активации происходит после образования комплекса антиген-антитело. Альтернативный путь активации начинается с прямой активации С3 фрагмента на мембране микроорганизма. Фрагменты системы комплемента – С3а и С5а, вызывают активацию тучных клеток, усиливают вазодилатацию, повышают сосудистую проницаемость, способствуют активации и эмиграции нейтрофилов в очаг воспаления. Фрагмент С3b необходим для успешного фагоцитоза, т.к. является важным опсонином. А комплекс С5b-С9 называется мембраноатакующим комплексом (МАК) и вызывает непосредственный лизис участка мембраны клетки – мишени, что очень важно для реализации противомикробного иммунитета.

Цитокины. Главными их источниками являются макрофаги и тучные клетки; кроме них цитокины вырабатывают лейкоциты крови и фибробласты. Основными цитокинами являются интерлейкины (ИЛ), которых в настоящее время описано более 30, интерфероны альфа, бета и гамма (ИФ-, ИФ-, ИФ -), а также альфа-фактор некроза опухоли (ФНО-). Их основная функция - регуляция клеточной активности и кооперации, прежде всего клеток иммунной системы. Наибольшее значение для развития воспаления имеют ИЛ-1, ИЛ-6, и ФНО-. Эти цитокины вызывают экспрессию индуцируемых циклооксигеназы (ЦОГ-2) и синтазы оксида азота в различных клетках, стимулируют иммунный ответ, обеспечивают активацию эндотелия, индуцируют синтез белков острой фазы воспаления, вызывают лейкоцитоз и лихорадку.

Хемокины. Хемокины также относятся к цитокинам, но с узкой направленностью действия. Хемокины привлекают клетки, главным образом лейкоциты (хемотаксис) в очаг воспаления. Описано более 40 различных хемокинов: одни хемокины привлекают в очаг воспаления нейтрофильные лейкоциты, например ИЛ-8, другие – моноциты, например, моноцитарный хемотаксический протеин-1 (MCP-1), эозинофилы (эотаксин).

Нейропептиды. Нейромедиаторы образуются в некоторых центральных и периферических нейронах. Основными нейропептидами являются субстанция-Р, нейрокинин-А и нейрокинин-В. Нейропептиды оказывают в целом сходный эффект: они вызывают выраженную вазодилатацию, констрикцию бронхов, активируют клетки иммунной системы, кроме того, являются медиаторами боли. При воспалении происходит повреждение и активация чувствительных нервных волокон, выделяются нейропептиды, которые становятся заметными медиаторами воспаления.

Механизмы местных проявлений воспаления

Выделяют пять местных признаков воспаления: покраснение (rubor), местное повышение температуры (color), (tumor), боль (dolor), нарушение функции (functio laesa). Все нарушения при воспалении, так или иначе связаны с образованием медиаторов воспаления, представленных в таблице 4.

Табл. 4.

Местные признаки воспаления и их связь с действием медиаторов воспаления

Нарушение	Местный признак воспаления	Медиаторы воспаления
Вазодилатация	Покраснение Местное повышение температуры	гистамин, кинины, простагландины, лейкотриены, фактор активации тромбоцитов (ФАТ), нейропептиды, система комплемента
Повышение проницаемости сосудов	Отек	гистамин, кинины, простагландины, лейкотриены, фактор активации тромбоцитов (ФАТ), нейропептиды, система комплемента
Боль	Боль	простагландины, кинины, гистамин, субстанция Р
Повреждение	Нарушение функции	Протеолитические ферменты, система комплемента, активные формы кислорода (АФК), некоторые цитокины, оксид азота
Активация фагоцитов	Нарушение функции (активация лейкоцитов и выделение лейкоцитарных факторов)	Система комплемента, цитокины, хемокины, ФАТ

Сосудистые реакции и экссудация

Сразу после повреждения и включения в процесс медиаторов воспаления разворачивается наиболее важная, с медицинской точки зрения, стадия сосудистых реакций и экссудации, поскольку именно на этом этапе начинают разворачиваться механизмы, которые являются главными объектами фармакологической коррекции при воспалении.

Сосудистые реакции

Спазм сосудов. Сосудистые реакции после повреждения начинаются с кратковременного спазма сосудов. Спазм сосудов отмечается в течение нескольких секунд и имеет рефлекторый механизм (аксон-рефлекс). Такая реакция сосудов способствует более быстрой остановке кровотечения при механическом повреждении тканей.

Артериальная гиперемия. Спазм сосудов сменяется их расширением и артериальной гиперемией. Артериальная гиперемия носит преимущественно миопаралитический характер и связана с образованием и выделением из клеток вазоактивных веществ – медиаторов воспаления. Медиаторы, вызывающие вазодилатацию, действуют не одновременно, а в разные сроки от начала воспаления. Гистамин имеет ведущее значение лишь в течение первых 30-60 мин от начала воспалительной гиперемии, а затем он очень быстро разрушается под действием гистаминазы. Следом за гистамином основное значение в развитии гиперемии приобретают брадикинин и простагландин-Е2.

Именно поэтому антигистаминные препараты практически не эффективны при воспалении, т.к. они могут помочь только в течение первого часа. Кроме того, вазодилатация возникает вследствие повреждения гладкомышечных клеток протеолитическими ферментами и активными формами кислорода.

Артериальный сосудистый ответ закономерно сменяется венозной гиперемией. Переход артериальной гиперемии в венозную обусловлен комплексом факторов: сдавлением венул экссудатом; сужением внутреннего просвета венул из-за краевого стояния лейкоцитов; тромбозом венул из-за повреждения эндотелия и влияния тромбогенных факторов; спазма венул под действием ТхА2 и серотонина.

Стаз. При воспалении по краю поврежденного участка часто развивается стаз. Остановка кровотока в сосудах микроциркуляции является одной из причин развития вторичного повреждения. Возникающий стаз является преимущественно венозным (застойным), хотя в нем присутствуют элементы истинного стаза. Истинный капиллярный стаз развивается из-за увеличения относительной концентрации эритроцитов вследствие выхода плазмы за пределы сосудистого русла и сгущения крови.