3. Секреторные нейроны

Особенности гистофизиологии нервных клеток не исчерпываются тем, что о них было сказано выше. Установлена способность нервных клеток секретировать биологически активные вещества, сходные с гормонами по механизму их выделения из клетки и действия на мишени (рис. 9.10). Этот феномен получил название нейросекреции. Идея о том, что нервные клетки наделены секреторной функцией, была впервые сформулирована Э. Шаррером в 1928 г. на основе морфологических исследований нейронов гипоталамуса у рыб. Позднее он и его коллеги описали аналогичный феномен в нервных клетках гипоталамуса млекопитающих. Было показано, что морфологический вид нейросекреторных клеток зависит от состояния гидратации организма, и установлено, что экстракты, выделенные из гипоталамуса, обладают антидиуретической активностью. Эти данные позволили предположить, что антидиуретический гормон, выделяемый в кровь из задней главной части нейрогипофиза, в действительности синтезируется не клетками нейрогипофиза, а нейронами гипоталамуса. Фактами, которые подтвердили правильность этого предположения, были, с одной стороны, наблюдения о существовании в нервных клетках тока аксоплазмы, то есть транспорта составных частей цитоплазмы от тела клетки к окончанию его аксона, с другой – демонстрации того, что нейросекрет в гипоталамо-гипофизарной системе накапливается выше места перерезки или перевязки стебля гипофиза.

Существуют различные модели структурной организации нейросекреторной системы. Классической моделью, с которой началось развитие наших знаний о нейросекреции, может служить гипоталамо-нейрогипофизарная система, которая будет подробно освещена в разделе частной гистологии. Здесь же уместно лишь упомянуть, что нейросекрет (вазопрессин и окситоцин) вырабатываются в клеточных телах нейронов супраоптических и паравентрикулярных ядер гипоталамуса, транспортируется далее по аксонам последних в заднюю, главную часть нейрогипофиза, где депонируется в нервных терминалях и выделяется из них в

кровь (рис. 9.11, а). Подобно истинным гормонам, биологически активные пептиды, заключенные в окрашенном нейросекрете, регулируют функции органов, удаленных от места секреции этих пептидов.

Позднее были установлены альтернативные модели нейросекреторной активности. Их примерами могут быть выделение нейросекреторных пептидов в ликвор желудочков мозга (рис. 9.11, б) или в синаптическую щель (рис. 9.11, в). Последняя из упомянутых возможностей привлекает к себе наибольшее внимание, так как в этом случае нейросекреторные пептиды рассматриваются в качестве агентов, влияющих на транссинаптическую передачу, то есть нейромедиаторов или нейромодуляторов. Допускается, что отличия между ними не являются абсолютными, а скорее сводятся к тому, что нейромодуляторы обладают более длительным латентным периодом и более длительным эффектом действия. Общепринято, что их основной функцией является изменение чувствительности мишени к действию нейромедиаторов. Поскольку передача в нервной системе осуществляется преимущественно через посредство химических мессенджеров, нейросекрецию следует рассматривать как фундаментальное свойство всех нейронов. Окончательный маршрут нейрогормона в аксонах и места его биологического действия определяются топографией межнейронных взаимодействий.

Внутриклеточные механизмы синтеза нейрогормонов сходны с таковыми в типичных эндокринных железистых клетках, например, в клетках панкреатических островков. Пептидные гормоны синтезируются в канальцах ГЭС, а упаковка в секреторные гранулы происходит на мембранах комплекса Гольджи. Выделение секреторного продукта совершается путем обратного пиноцитоза в ответ на распространение потенциала действия.

Нейросекреторные клетки, при всем их сходстве с железистыми, в отношении генетической программы синтеза пептидных гормонов и внутриклеточного аппарата его реализации сохраняют структурные и функциональные признаки нейронов. Им присущи типичные для нейронов электрофизиологические характеристики и свойственные нейронам органеллы. Сходным образом они подвергаются воздействию со стороны других нейронов через синаптический аппарат и отвечают на действие нейротрансмиттеров. Единственное отличие заключается в том, что их ответы наряду с деполяризацией электровозбудимых мембран и освобождением нейромедиатора включают в себя также выделение пептидных нейрогормонов, которые вызывают соответствующие изменения со стороны эндокринных или гомеостатических функций.

Нейроны мозга, секретирующие пептидные гормоны, получили название пептидергических. Открытие в них эндогенных опиоидов и широкий спектр распространения в ЦНС привели к признанию того, что многие важные функции мозга модулируются нейрогормонами. Гиймен условно называет вышеописанную особенность гистофизиологии нервных клеток «эндокринологией нейрона». Этот новый пласт нейробиологических знаний получил название нейроэндокринологии. По мере развития последней накапливались факты, которые становились труднообъяснимыми в тех областях знаний, из которых выделилась нейроэндокринология, то есть в нейробиологии и эндокринологии. Так, например, оказалось, что в нейронах центральной и периферической нервной системы обнаруживаются гормоны, секретируемые гипофизом и периферическими эндокринными железами, включая железы пищеварительного тракта. С другой стороны, в целом ряде эндокринных клеток обнаруживались биогенные амины и способность синтезировать их из предшественников типа ДОФА или 5-окситриптофана. Попытки объяснить эти новые факты породили гипотезу, которая была развита Пирсом и получила название APUD-концепции. Не вдаваясь в ее подробности (см. том II), остановимся лишь на ее сути.

Согласно этой концепции, эмбриональные клетки, из которых детерминируются нейроны, изначально наделены способностью синтезировать не только нейромедиаторы, но и гормоны. В зависимости от того, какие локусы их генов экспрессируются, они дифференцируются либо в классические нейроны, либо в нейросекреторные клетки, или в эндокринные клетки. Отсюда Пирс рассматривает эндокринологию как частный случай нейроэндокринологии, а в нервной системе выделяет три компонента: соматическую нервную систему, вегетативную и эндокринную. Исходя из этой концепции, можно понять, почему в значительном числе нейронов мозга обнаруживаются пептидные гормоны, секрецию которых считали прежде исключительной прерогативой эндокринных желез.

Взгляды Пирса получили широкое распространение. Какова же роль нейропептидов мозга, если подходить к их оценке с позиций нейрофизиологов? Уже упоминалось мнение о том, что они могут выполнять нейромедиаторную функцию. В переживающих срезах мозга нейропептиды подобно нейромедиаторам выделяются в ответ на деполяризацию мембраны. Этот процесс является кальцийзависимым. При центрифугировании в градиенте плотности нейропептиды так же, как и нейромедиаторы, обнаруживаются во фракции синаптосом. Они способны изменять активность нейронов. Наконец, для многих из них выявлены рецепторы на постсинаптических мембранах. Для многих нейропептидов установлены корреляты нейрофизиологической активности, что позволяет предполагать их важную роль в механизмах мотиваций, обучения и памяти.

Хотя феномен нейросекреции стал уже привычным понятием, все еще не угасают споры среди нейрофизиологов в его трактовке. Это относится, в частности, к попыткам рассматривать роль нейропептидов в качестве нейромедиаторов.

APUD-концепция позволяет трактовать этот постулат более компромиссно: один нейрон – несколько медиаторов. Вполне возможно, что новые факты вносят коррекцию в правило Дейла, однако нельзя исключить и того, что в каждом нейроне один из медиаторов является профилирующим, и по содержанию которого можно судить о принадлежности нейрона к определенному типу, тогда как нейропептиды функционируют в роли модуляторов транссинаптической передачи. Хотя окончательное решение вопроса еще ждет своих исследователей, на сегодня очевидно одно: появление и творческое преломление в нейробиологии APUD-концепции существенно приблизило к пониманию не только обширного потока новой информации, но и некоторых белых пятен в наших прежних знаниях. В этой связи интересен такой пример. Агентом, влияющим на потоотделение, является ацетилхолин, выделяемый окончаниями парасимпатических нейронов. Этот агент – атропинзависимый. Между тем сопутствующая потоотделению вазодилятация является атропинрезистентной, что давно озадачивало физиологов. Исследования последних лет показали, что наряду с ацетилхолином в тех же нервных окончаниях содержится нейропептид VIP (вазоактивный интестинальный пептид), который является медиатором атропинрезистентной вазодилятации. Отсюда следовало, что в ответ на адекватный стимул из одного и того же нервного окончания выделяются два различающихся по природе, но синнергических по конечному результату медиатора, каждый из которых связывается со своим собственным рецептором.

Такого рода факты привлекают внимание не только нейрофизиологов, но и клиницистов. В этой связи заслуживает упоминания факт сосуществования в одних и тех же нейронах нейропептида холецистокинина и традиционного медиатора дофаминовых систем мозга. Установлено, что метаболиты холецистокинина (короткоживущего пептида) тормозят выделение дофамина из нервных терминалей, откуда допускается, что в дофаминовых нейронах холецистокинин вовлекается в механизм тормозящей обратной связи, который в норме модулирует выделение медиатора. При отсутствии холецистокинина или резком снижении его содержании избыточно активируется дофаминовая система, что характерно для параноидной формы шизофрении, протекающей с галлюцинациями и нарушением высшей нервной деятельности. Принимая во внимание, что некоторые дофаминовые системы мозга, например мезолимбическая, тесно связаны с процессами высшей нервной деятельности, высказывается предположение, что нарушение естественного баланса между содержанием в нервных клетках холецистокинина (или его метаболитов) и дофамина может служить патогенетическим фактором в развитии шизофрении.

Наконец уместно упомянуть о том, что холецистокинин и ВИП являются мощными стимуляторами активности нейронов коры больших полушарий мозга, холецистокинин к тому же известен как пептид, вызывающий чувство насыщения; ангиотензин-II вызывает чувство жажды; люлиберин влияет на половое поведение. Болевые ощущения связывают с рядом пептидов: субстанцией P, нейротензином, брадикинином, тогда как обезболивающий эффект связывают с опиоидными пептидами семейства энкефалинов и эндорфинов. Дельта-пептид, то есть пептид, индуцирующий дельта-фазу сна, называют пептидом сна, а вазопрессин и его фрагменты играют важную роль в механизмах обучения и памяти. Перечисленные нейроактивные соединения далеко не исчерпывают известных к настоящему времени нейропептидов мозга. Сходным образом вышеизложенные сведения о секреторной функции нейронов не исчерпывают прогрессивно накапливаемых знаний об этой замечательной и ранее неизвестной особенности гистофизиологии нервных клеток.