I этиология

В₁₂- дефицитная анемия относится к группе мегалобластных анемий.

Мегалобластные анемии - группы заболеваний, характеризующихся ослаблением

синтеза ДНК, в результате чего нарушается деление всех быстропролиферирующих

клеток (гемопоэтических клеток, клеток кожи, клеток ЖКТ, слизистых оболочек).

Кроветворные клетки относятся к наиболее быстро размножающимся элементам,

поэтому анемия, а также нередко нейтропения и тромбоцитопения выходят на

первый план в клинике. Основной причиной мегалобластной анемии является

дефицит цианкобаламина или фолиевой кислоты.

Дефицит цианкобаламина могут обусловить следующие причины: низкое содержание

в рационе, вегетарианство, низкая абсорбция, дефицит внутреннего фактора,

пернициозная анемия, гастрэктомия, поверждение эпителия желудка химическими

вещества, инфильтративные изменения желудка (лимфома или карцинома), болезнь

Крона, целиакия, резекция подвздошной кишки, атрофические процессы в желудке

и кишке, повышенная утилизация витамина В12 бактериями при их избыточном

росте, состояние после наложения желудочно-кишечного анастомоза, дивертикулы

тощей кишки, кишечный стаз или обструкция, обусловленная стриктурами,

глистная инвазия, лентец широкий (Diphyllobotrium latum), патология

абсорбирующего участка, туберкулез подвздошной кишки, лимфома тонкой кишки,

спру, регионарный энтерит, врожденное отсутствие транскобаламина 2 (редко),

злоупотребление закисью азота (инактивирует витамин В12 окисляя кобальт),

нарушение всасывания, обусловленное применением неомицина, колхицина

II патогенез

алкоголь конкурентное алиментарные

нарушение

поглащение причины

всасывания

витамина

атрофия

дистрофия

заднебоковых

слиз. обол.

столбов спин. м-га

желудка

↑ метилмалоновая ↓ янтарная

к-та к-та

нарушение ↓ количества В₁₂

секреции в кишечнике ↓

дезоксиаденозилкобаламин

HCl и внут.

ф. Касла

нарушение

связыания

нарушение ↓ комплекса комплекса

соед. ф. Касла ф. Касла+ В₁₂ с

рецепторами ↓ метилкоболамина

с В₁₂

эпителиацитов

подвздош. к-ки

↓тетрагидрофолиевой

кислоты

нарушение

образования

↓ тимидин- ↓

5,10-метилтетрагидрофолиевой

ДНК монофосфат

кислоты

нарушение образование частичное их

анемия

эритропоэза мегалобластов разрушение

фуникулярный

миелоз

III КЛИНИКА

Независимо от причин, которые приводят к развитию дефицита ви­тамина B_i

₂, клиническая картина характеризуется поражением кро­ветворной ткани,

пищеварительной и нервной системы. Постепенно у больного появляется

утомляемость, общая слабость, сердцебиение, одышка при физической нагрузке.

Многие больные в течение ряда лет жалуются на диспепсические расстройства.

Характерен внешний вид больных. Они чаще всего бывают полны­ми. Лицо иногда

одутловатое, при выраженной анемии бледно-желтушное. У большинства больных

даже в тех случаях, когда вы­раженность анемии небольшая, выявляется легкая

желтушность склер.

Некоторые больные с дефицитом витамина В₁₂ жалуются на боли в языке.

При этом на языке обнаруживаются участки воспаления, иногда на поверхности

языка или щек - афты.

У ряда больных отмечается небольшое увеличение селезенки, а ино­гда и печени.

Желудочная секреция у большинства больных с дефи­цитом витамина В₁₂

резко снижена.

При рентгеноскопии желудка нередко обнаруживаются нарушения эвакуаторной

деятельности желудка, уплощенные и сглаженные складки. При

фиброгастродуоденоскопии выявляется атрофия сли­зистой оболочки желудка, что

подтверждается данными гистологии.

Один из характерных признаков дефицита витамина B₁₂- пораже­ние

нервной системы, которое принято называть фуникулярный миелозом. Наиболее

ранними симптомами поражения нервной системы являются парестезии и нарушения

чувствительности с постоянными легкими болевыми ощущениями, напоминающими

покалывание бу­лавок или иголок, ощущение холода, онемение в конечностях,

ощу­щение «ватных ног», ползания мурашек. Реже бывают опоясываю­щие боли,

напоминающие табетические. Нередко наблюдаются при­знаки выраженной мышечной

слабости, могут развиться мышечные атрофии. К явлениям полиневрита затем

присоединяется поражение спинного мозга. Нижние конечности поражаются в первую

очередь. Это поражение чаще всего симметричное. При прогрессировании процесса

нарушаются поверхностная чувствительность, способность отличать холодное от

горячего, снижается болевая чувствительность. Поражение может распространяться

на область живота и даже вы­ше. Руки поражаются редко, степень поражения их

всегда значи­тельно меньше, чем поражение ног. При глубоком поражении

нару­шаются вибрационная и глубокая чувствительность. Некоторые больные теряют

обоняние, слух, у них нарушаются вкусовые ощу­щения.

Иногда появляются психические нарушения, бред, галлюцинации как слуховые, так

и зрительные. Описаны эпилептические приступы. В самых тяжелых случаях

наблюдаются кахексия, арефлексия, стой­кие параличи нижних конечностей.

При дефиците витамина В₁₂ бывает анемия, чаще всего гиперхромная

(цветовой показатель выше 1,1), реже - нормохромная. Эритроциты у больных

большие, нередко слегка овальной формы, во многих из них обнаруживаются остатки

ядра (тельца Жолли, кольца Кебота), характерны макроцитоз, анизоцитоз

эритроцитов. Нередко в пери­ферической крови обнаруживаются эритрокариоциты.

Количество ретикулоцитов у большинства больных сниженное или нормальное.

Количество лейкоцитов у большинства больных снижается, главным образом за счет

снижения количества нейтрофилов. У многих боль­ных снижено количество

тромбоцитов. Иногда снижение тромбоци­тов очень значительное, однако нарушения

функции тромбоцитов при этом, как правило, не наблюдается. В костном мозге

обнаружи­вается раздражение красного ростка. По внешнему виду красные ядерные

клетки, мегалобласты, отличаются от нормальных, прежде всего, своеобразной

морфологией ядра, своеобразным расположени­ем хроматина. Для мегалобластов

характерны большие размеры клетки, нежная хроматиновая сеть ядра не только на

ранних, но и на поздних стадиях созревания, тогда как ядро нормоцита

характе­ризуется значительно более грубым глыбчатьш хроматином.

Для В₁₂ дефицитной анемии характерна умеренная гипербилируби-немия.

Уровень билирубина повышается за счет непрямого билиру­бина. Это повышение

уровня билирубина связано в первую очередь с внутрикостномозговым распадом

эритрокариоцитов, содержащих гемоглобин, однако отмечается также небольшое

укорочение про­должительности жизни периферических эритроцитов.

IV ДИАГНОСТИКА

критерии мегалобластных анемий:

1. Высокий цветовой показатель (>1,1);

2. Макроцитоз, мегалоцитоз, тельца Жолли, кольца Кебота;

3. Нормобласты в мазке крови;

4. Ретикулоцитопения (при отсутствии лечения витамином B12);

5. Лейкопения, тромбоцитопения;

6. Гиперсегментация нейтрофилов;

7. Повышение содержания сывороточного железа, билирубина (непрямая

фракция);

8. Снижение концентрации витамина В!2.

9. Атрофический гастрит (гентеровский глоссит - «лакированный» язык);

10. Признаки поражения нервной системы (фуникулярный миелоз при тяжелом

течении);

11. В костном мозге — мегалобластическое кроветворение (диагно­стика без

стернального пунктата невозможна, часто встречаются маски В₁₂

дефицитных анемий).

Исследование костного мозга абсолютно показано до начала лечения.

Одна инъекция витамина В₁₂ может полностью изменить морфоло­гическую

картину костного мозга. Стернальная пункция не дает в этом случае возможность

установить правильный диагноз, в пери­ферической крови появляются ретикулоциты.

С другой стороны, больному с В₁₂-дефицитной анемией необходимо

лечиться пожиз­ненно, поэтому диагностика не может быть приблизительной, она

должна быть точной.

Наибольшее количество ошибок в диагностике В₁₂-дефицитной ане­мии

связано с тем, что больной перед направлением к гематологу или терапевту,

знающему данную патологию, получил одну или не­сколько инъекций витамина B

₁₂.

V ЛЕЧЕНИЕ

I. Диета с достаточным содержанием фолиевой кислоты (или вита­мина В₁₂).

II. Замещение дефицита витамина В₁₂ (при В₁₂-дефицитной анемии)

1. Этап насыщения (4-6 недель): диета в сочетании с 200-400 мкг витамина В

₁₂ в/м или п/к ежедневно;

При наличии признаков фуникулярного миелоза дозу витамина В₁₂

целесообразно увеличить до 500-1000 мкг ежедневно, проводя лече­ние не только до

наступления гематологической ремиссии, но и до исчезновения всех

неврологических симптомов. Как известно, избы­ток витамина B₁₂

свободно выделяется с мочой и гипервитаминоз не развивается. Для лечения упорных

вариантов фуникулярного миелоза предлагают использовать коферментную форму

витамина В₁₂ аденозинкобаламин (по 500 мкг ежедневно). Этот препарат

не дает положительного гематологического эффекта, а поэтому до наступле­ния

гематологической ремиссии его следует сочетать с цианкобаламином или

гидрооксикобаламином.

Эффективность терапии мегалобластной анемии оцени­вается по увеличению числа

ретикулоцитов в периферической крови с 4-6 дней лечения (важно знать исходное

количество ретикулоци­тов) и купированию всех симптомов анемии в течение 1-2

месяцев лечения.

Ретикулоцитарный криз наступает значительно раньше прироста со­держания

гемоглобина и увеличения числа эритроцитов в крови, демонстрируя переключение

мегалобластического кроветворения на нормобластическое, подтверждает

правильность диагноза и предве­щает скорое улучшение показателей красной крови.

Большое значе­ние имеет сам факт наступления ретикулоцитарного криза, чем его

выраженность, последняя зависит от степени анемии (чем значи­тельнее анемия,

тем больший прирост числа ретикулоцитов обычно отмечается). Количество

ретикулоцитов в крови в момент криза мо­жет составлять 6-32%. Отсутствие

ретикулоцитарного криза в пери­од лечения витамином В₁₂ ставит под

сомнение правильность диаг­ноза анемии Аддисона-Бирмера.

Эритроцитарная масса (не более одной-двух доз) может быть ис­пользована

только по жизненным показаниям, в частности при раз­витии прекоматозного

состояния. Основными критериями последнего при мегалобластной анемии являются

белая конъюнктива нижне­го века и ортостатические коллапсы.

2. Закрепляющая терапия (4-6 месяцев):500 мкг витамина В₁₂ еженедельно.

В случае обнаружения у больного инвазии широким лентецом (гли­стная В₁₂

-дефицитная анемия) к дегельментизации целесообразно приступить после достижения

или полной гематологической ремис­сии, или количества эритроцитов в крови более

3х10¹²/л. В после­дующем должна проверяться эффективность

глистоизгнания.

Больной анемией Аддисона-Бирмера должен знать, что ремиссия за­болевания не

означает выздоровления, и поэтому должен строго вы поднять врачебные

рекомендации по иротиворецидивному лечению

3. Поддерживающая терапия (пожизненно):500 мкг витамина В₁₂

ежемесячно; 500 мкг витамина В₁₂ 2 раза в месяц с 2-х месячным

перерывом (всего 20 инъекций); 500 мкг витамина В₁₂ ежедневно в

течение 2-х недель 2 раза в год.

Выше подчеркивалась необходимость постоянной онкологической настороженности в

процессе диспансерного наблюдения за больны­ми в состоянии ремиссии. Наиболее

часто локализациями опухоле­вого роста у таких пациентов являются желудок и

(а об этом забы­вают), толстая кишка. Первое контрольное эндоскопическое

иссле­дование рекомендуется производить непосредственно после дости­жения

клинико-гематологической ремиссии.

Лечение наследственных форм мегалобластных анемий проводится после установления

диагноза. Если речь идет о наследственном де­фиците витамина В₁₂ при

нарушении секреции внутреннего фактора или при синдроме Иммерслунд-Грэсбека,

применяют витамин В₁₂. При оротовой ацидурии эффективен

уридин-монофосфат, при син­дроме Леш-Найона - аденозин-монофосфат. При

наследственном нарушении активности ферментов, участвующих в образовании

коферментных форм фолиевой кислоты, целесообразно введение

5-формилтетрагидрофолиевой (фолиевой) кислоты. Лечение этих ред­ких форм анемии

должно быть осуществлено после специального обследования больного в

специализированных гематологических клиниках.

III. Замещение дефицита фолиевой кислоты (при фолиеводефицитной анемии).

Лечение и профилактика фолиеводефицитной мегалобластной ане­мии заключается в

полноценном питании, прежде всего включаю­щем свежую зелень, овощи и фрукты в

сыром виде. Фолиевая ки­слота назначается в дозе 5-15мг/сут. до

нормализации показателей крови. В дальнейшем, дозу уменьшают до 1 мг/сутки

(принимают до окончания лактации, если анемия возникла во время беременно­сти).

Одновременно назначают аскорбиновую кислоту по 100 мг/сутки.

Больные с постоянно повышенной потребностью в фолиевой кисло­те (при

гемолитической анемии, лечении ингибиторами фолатов) и при снижении

всасывающей способности кишечника должны при­нимать фолиевую кислоту

практически постоянно.

Применение фолиевой кислоты противопоказано при В₁₂-дефицитной

анемии, без одновременного лечения витамином В₁₂ во избежание

усу­губления фуникулярного миелоза.

Назначение фолатов при В₁₂-дефицитной анемии может вызвать

ретикулоцитарный криз, резко ухудшить состояние больного (вплоть до его

смерти), но никогда не приведет к коррекции анемии и, тем более, к устранению

неврологических нарушений. Поэтому оценку эффективности терапии при неясной

мегалобластной анемии и от­сутствии достаточной информации надо начинать с

назначения именно витамина В₁₂.

Литература.

1. Биохимия для врача. Под ред. Бышевский А.Ш. –

Екатеринбург: Уральский рабочий. 1994 г.

2. Избранные лекции по внутренним болезням

«Гематология». Под ред. Празднова А.С. – Челябинск: Медицинский вестник. №7

2003 г.

3. Лекции по физиологии системы крови. Под ред.

Захарова Ю.М. – Челябинск: Медицинский вестник. №3 2003 г. (Изд. четвёртое)

4. Патофизиология. Под. Ред. Литвицкий П.Ф. 2 Т. –

М.: ГЭОТАР-МЕД. 2003 (Изд. второе)

5. Секреты гематологии и онкологии. Под ред. Мари

Э. Вуд – М.: «Издательство Бином», СПб.: «Невский диалект», 2001 г.

6. Фармакология. Под ред. Харкевич Д.А. – М.:

Медицина. 1993 г. (Изд. четвёртое)

Ресурсы Интернета.

http://bgmustudents.narod.ru/Lectures/Pathophisiology/Blood.htm {22.04.2005

23-30}