МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РБ

Белорусская медицинская академия последипломного образования

КАФЕДРА ИНФЕКЦИОННЫХ БОЛЕЗНЕЙ

Малявко Д.В., Украинцев СЕ.

ВИРУСНЫЕ ОСТРЫЕ КИШЕЧНЫЕ ИНФЕКЦИИ

(методические рекомендации)

около 600-800 тысяч человек.

К сожалению, несмотря на открытие 32 года назад первого энтеропатогенного вируса (Норфолк) в русскоязычной литературе имеются весьма скудные, а зачастую и устаревшие представления о вирусных диарейных заболеваниях. Только ротавирусная инфекция достаточно подробно описана в отечественной литературе. Сравнительно недавно появилась информация о молекулярной структуре и некоторых свойствах калицивирусов, астровирусов, короновирусов в зарубежных литературных источниках.

В 2003 году появились публикации российских ученых о распространенности вирусных диарейных заболеваний неротавирусной этиологии. Их данные полностью соответствуют общемировым статистическим результатам и отображают ситуацию распространенности данной патологии. Диагностика ротавирусной инфекции в Беларуси проводится с помощью отечественной тест-системы (БелНИИЭМ). Вместе с тем диагностика других вирусных диарей в Беларуси пока недоступна.

Все вышесказанное послужило причиной, вызвавшей необходимость обобщения новых данных и ознакомление с современными представлениями о наиболее частых этиологических причинах, вызывающих вспышки острых гастроэнтеритов.

Особенностями вирусных диарей являются: острое начало заболевания с быстропрогрессирующими явлениями эксикоза, положительная динамика при правильной и быстро организованной регидратационной терапии; быстрое распространение в различных очагах, несмотря на проведение противоэпидемических мероприятий; высокая устойчивость во внешней среде и высокая контагиозность: бессимптомное носительство и продолжающееся выделение вируса во внешнюю среду после клинического выздоровления; а также все еще дискутируемая возможность воздушно-капельного (аэрозольного распространения) пути передачи инфекции. Патогенетической особенностью быстрой дегидратации является разрушение энтероцитов и нарушение расщепления дисахаридов и липидов без изменения уровня цАМФ и аденилатциклазы, что в дальнейшем может вести к появлению вторичной лактазной недостаточности. Входящий в состав ротавирусов энтеротоксин, добавляет секреторный компонент диареи наряду с осмотическим. После нормализации стула возможно длительное вирусоносительство.

К энтеротропным вирусам относят вирусы из 4-х групп:

1. Группа 1: двунитчатые ДНК-содержащие:

• Семейство Adenoviridae (греч. adenos - железа), род Adenovirus.

2. Группа 2: однонитчатые ДНК-содержащие:

• Семейство Parvoviridae (лат. parvus - крошечный), родParvo virus.

3. Группа 3: двунитчатые РНК-содержащие:

• Семейство Reoviridae (respiratory enteric orphans), роды: a)Reovirus(Ortorheovirus), 6)Orbivirus (naT.orbis - кольцо), B)Rotavirus (лат. rota - колесо);

4. Группа 4: однонитчатые («плюс-нить») РНК-содержащие:

• Семейство Astroviridae, род Astrovirus;

• Семейство Caliciviridae (лат. calix - чаша). Роды Norovirus (ранееНорфолк-подобные вирусы) и Sapovirus (ранее Саппоро-подобные вирусы);

Семейство Coronaviridae, роды a)Coronavirus, 6)Torovirus ;

• Семейство Picornaviridae (итал. piccolo - маленький, RNA - РНК),род Enterovirus.

РОТАВИРУСНАЯ ИНФЕКЦИЯ

Ротавирусная инфекция (РВИ) - острое инфекционное заболевание человека и животных, вызываемое ротавирусами, относится к группе острых вирусных кишечных инфекций, характеризующееся преимущественным поражением желудочно-кишечного тракта по типу гастроэнтерита.

Этиология

Ротавирусы относятся к семейству Reoviridae, роду Rotavirus. Существование неустановленных инфекционных агентов, вызывающих как спорадические, так и случаи вспышек острых гастроэнтеритов предполагались еще в 50-х - 60-х годах XX века, но только использование электронной микроскопии позволило открыть ротавирусы в 1973 году австралийскими учеными Ruth F Bishop, Graeme L Barnes и R Townley.

Полная инфекционная частица имеет тройную оболочку: двуслойный капсид, покрытый псевдомембраной клеточного происхождения. При электронной микроскопии вирус представляет собой колесо с широкой ступицей, короткими спицами и четко очерченным ободом. Это отражено в названии вируса: "rota" - колесо. Вирусные частицы имеют диаметр от 65 до 75 нм. В вирионе выявляется электронно-плотный центр диаметром 38 — 40 нм (сердцевина). Сердцевина содержит внутренние белки и генетический материал, представленный двунитчатой фрагментированной РНК. Нити РНК уникальны из-за отсутствия у них 3' концевых поли-(А)-хвостов, но содержат 5' концевую шапочку. Белки, составляющие наружный капсид, являются типоспецифическими антигенами, а входящие в состав внутреннего капсида - групповыми антигенамми. 11 геномных фрагментов кодируют 6 структурных (VP 1,2,3,4,6,7) и 5 неструктурных белков (NSP1,2,3,4,5(6)), а также РНК-зависимую РНК-полимеразу. Для транскриптазной активности необходимо удаление внешнего капсида (при низкой концентрации ионов кальция). VP1 (viral protein) кодируется первым сегментом генома и входит в состав ядра. Составляет 2% от массы вирусной частицы и является РНК-зависимой РНК-полимеразой. VP2 кодируется вторым сегментом генома и является основным компонентом ядра. Он составляет 15% массы вириона и обеспечивает самосборку внутри ядра, а также может образовывать вирусоподобные частицы без РНК, обеспечивает субгрупповую специфичность. Высокоиммуногенен. Антитела к нему являются хорошим индикатором перенесенной ротави-русной инфекции. VP3 кодируется третьим сегментом генома. Входит в состав ядра и составляет 0,5% массы вириона. Участвует в репликации вируса и ассоциируется с вирулентностью. VP4 кодируется четвертым сегментом генома. Является белком внешнего капсида и составляет 1,5% веса вирусной частицы. VP6 кодируется шестым сегментом генома и является главным структурным протеином ротавируса. Образует вирусный капсид и тубулы, пронизывающие внутреннюю и наружную оболочки частицы; составляет 51% общей массы вируса. VP7 кодируется в зависимости от штамма ротавируса седьмым, восьмым или девятым сегментами. Является белком внешнего капсида и составляет 30% общей массы вириона. NSP1 (поп structural protein) кодируется пятым сегментом генома и является неструктурным белком. Вероятно, вовлечен в процесс репликации вириона и ассоциируется с вирулентностью. NSP2 и NSP3 отвечают за репликацию и сборку вирусной частицы и кодируются в зависимости от штамма седьмым, восьмым или девятым сегментами генома. NSP2 ассоциируется с вирулентностью, a NSP3 с цитоскелетоном. NSP4 кодируется десятым сегментом и является интегральным мембранным белком и обеспечивает созревание вирусных частиц путем отпочкования их через мембрану эндоплазматического ретикулюма. Характеризуется, как вирусный энтеротоксин. NSP5 и NSP6 кодируются одиннадцатым сегментом и учавствуют в процессе вирусной репликации.

С учетом группоспецифических антигенов все ротавирусы делятся на семь антигенных групп: А, В, С, D, E, F, G. (Табл.1). Большинство ротавирусов человека и животных относятся к группе А. Внутри группы А существуют подгруппы и серотипы. Кроме того, существует классификация ротавирусов в зависимости от подвижности фрагментов вируса при электрофоретипировании.

Табл.1. Классификация ротавирусов (по Beards I. M.,1992; Molyneaux P. J., 1995)

Семейство Род	Reoviridae Rotavirus
Группа	А	BCDEFG
Подгруппа (VP6)	I, II, I+II, ни I ни II
1. G серотип (VP7) 2. Р серотип(VP4)	1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20

Примечание: для человека патогенны 8 Р-типов и 9 G-типов.

Наибольшее иммунологическое значение из белков имеют VP4, VP6, VP7. VP6 обуславливает группоспецифичность в группе А (что используется в иммуноферментном анализе - ИФА) и образует внутренний капсид вириона. VP4 и VP7 являются белками внешнего капсида. VP4 обладает гемагглютинирующей активностью, обеспечивает вирусную инфекционность, а также адгезию и пенетрацию. В присутствии трипсина он подвергается расщеплению на VP5 и VP8, которые проявляют себя в повышении инфекционной активности. VP7 обуславливает сероспецифичность (A-G) и серотипоспецифичность внутри группы A (G1-14). Наиболее часто встречаемые серотипы G1 (53,8-93,6%), а также серотипы G2,3,4,6,8,9 положены в основу для разработки противоротавирусной вакцины. NSP4 - энтеротоксин.

Гетерогеннгость ротавирусов объясняет повторные заболевания данной инфекцией. Вероятность повторного заражения на первом году жизни составляет ~30%. К двум годам почти 70% детей заболеют дважды, 40% - трижды, а 20% детей заболеют 4 раза. Тем не менее, те, кто уже перенесли болезнь, последующие заражения переносят легче.

Культивирование ротавируса трудное, учитывая тропность вируса к энтероцитам верхних отделов тонкого кишечника преимущественно маленьких детей. Поэтому механизмы патогенеза изучались на достаточно сложных моделях с использованием лабораторных животных. При морфологических исследованиях ротавирус также обнаруживается в эпителиоцитах толстого кишечника, верхних дыхательных путей, клетках печени и почек. Однако считается, что полная репликация возможна только в верхних отделах тонкого кишечника.

Ротавирусы устойчивы к факторам внешней среды. Вирус выдерживает действие эфира, хлороформа, ультразвука; его не разрушает многократное замораживание. Дезинфектантом для них в клинике является 95% этанол, более эффективный, чем хлорамин, формальдегид и др.

Вирус утрачивает инфекционность при кипячении, обработке сильными кислотами и щелочами. В тоже время, инфекционная активность ротавируса стабильна при рН 3,0-11,0.

Эпидемиология

Ротавирусы являются основной причиной заболеваемости (70%) и смертности от ОКИ во всем мире (табл.2).

Табл. 2. Смертность детей младше 5 лет, вызванная патогенными инфекциями (в миллионах) по данным The CVI Strategic plan (CVI/GEN/97.04, Geneva 1997)

Пневмококк	1,2	Коклюш	0,4
Корь	1,1	Столбняк	0,4
Haemophilus influenzae	0.9	Туберкулез	0,1
Ротавирус	0,8	Гепатит В	<0.1
Малярия	0,7	Вирус гриппа	<0.1
СПИД	0,5	Менингококк	<0.1
Респираторно-синтициальный вирус	0,5	Вирус парагриппа	<0.1

РВИ, как и все острые кишечные инфекции (ОКИ) по-прежнему представляют актуальную социально-экономическую проблему в области здравоохранения для всех стран мира - второе место по заболеваемости после острых респираторных инфекций. 60-65% всех заболеваний ОКИ регистрируется среди детей, при этом особенно высока заболеваемость детей раннего возраста (до 70%). За 30 лет, прошедших после открытия ротавируса, установлено что на долю РВИ приходится 40-70% всех случаев заболеваемости ОКИ, особенно у детей до 5 лет и в холодное время года. Так в мире ежегодно 111 миллионов случаев ротавирусных гастроэнтеритов лечатся на дому без обращения за медицинской помощью, 25 миллионов больных обращаются к врачу, а 2 миллиона - госпитализируются. Ежегодно регистрируется 352.000-592.000 смертей, обусловленных ротавирусами, преимущественно у детей в возрасте до 5 лет (в США - 20-40). В слаборазвитых странах 82% смертных случаев детей обусловлены ротавирусами. В США заболеваемость детей до 5 лет составляет 274, в Польше - 310, в Финляндии - 610, в Австралии 750-870 на 100.000 населения. На долю ротавирусных гастроэнтеритов среди взрослого населения приходится 14% всех кишечных заболеваий.

Диагностика ротавирусной инфекции в Беларуси проводится с помощью отечественной тест-системы РотаАГ (БелНИИ')М) Пчнучснные результаты исследования позволяют судить о эффективности дан-

ной инфекции. РВИ занимает основное место в структуре заболеваемости ОКИ в г. Минске и имеет тенденцию к росту с 102,6 (1994) до 467,5 на 100000 детского населения в 2001 году. Если в 1996 году на долю РВИ среди больных с ОКИ в г. Минске приходилось только 14,6%, то в 2001 году - 39,8%, что связано как с улучшением диагностики, так и с реальным ростом заболеваемости. Следует отметить, что в 2003 году отмечалось некоторое снижение заболеваемости данной нозологической формой (30,3% в структуре ОКИ и 353,2 на 100000 детского населения). В 2001 г. В Детской инфекционной клинической больнице г. Минска находилось 1521 детей с РВИ, что составило 10,7% среди всех госпитализированных и 47,1% в структуре ОКИ. (В 2003 - 1093, 6,8% и 39,8% соответственно).

На долю ротавирусных гастроэнтеритов среди взрослого населения в мире приходится от 3 до 40% всех кишечных расстройств. К сожалению, в настоящее время в Республике Беларусь РВИ среди взрослых регистрируется преимущественно при обследовании взрослых, находящихся по уходу за больными детьми.

Ротавирусы являются вторыми по значимости этиологическими агентами, после калицивирусов, вызывающими как вспышки заболеваемости острыми диареями, так и внутрибольничные инфекции. О широком распространении ротавирусов среди населения свидетельствует частое обнаружение сывороточных антител к этим возбудителям. К концу 3-го года жизни у 90% детей во всем мире находят антитела к ротавирусам группы А и у 43% населения отдельных районов антитела к группе С, что по распространенности соответствует только парагриппу и респираторно-синцитиальной вирусной инфекции.

Изучение наиболее часто встречающихся штаммов ротавирусов на территории Республики Беларусь и пути их распространения обуславливает важность проведения ПЦР-диагностики с целью генотипирования.

Основной механизм передачи РВИ - фекально-оральный при бытовых контактах. Нередко заражение происходит при употреблении инфицированной воды и пищи. Для развивающихся стран типично инфицирование контаминированной водой и вспышечный характер заболевания. Большинство исследователей склоняются к возможности аспирационно-го механизма инфицирования РВИ. Авторы указывают на наличие катаральных явлений у 50-75% детей в начале ротавирусного гастроэнтерита, отмечая, что не всегда это объясняется сопутствующей острой респираторной вирусной инфекцией. Более чем у 20% детей с РВИ в сроки от 2-х до 7 дней до начала заболевания выявляются контакты только с больными острыми респираторными вирусными инфекциями. Косвенным подтверждением возможности данного механизма инфицирования ротавирусом является выделение методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) его РНК в слюне детей больных ротавирусным гастроэнтеритом от 1 -го до 10-го дня болезни. Так при обследовании методом ПЦР в слюне РНК ротавируса выявлена в 52,6% в острый период заболевания и период реконвалесценции. Таким образом, вероятно, в течение болезни ребенок выделяет в окружающую среду ротавирус не только с фекалиями, но и со слюной. Кроме того, вирус обнаруживался при морфологических исследованиях у лабораторных животных в эпителиоцитах дыхательных путей. Однако до сих пор прямых доказательств наличия аспирационного механизма инфицирования нет.

Главным источником РВИ является больной гастроэнтеритом, выделяющий с фекалиями значительное количество вирусных частиц. Контагиозность РВИ колеблется в широких пределах. При контакте с больным инфицирование происходит в 8 - 50% случаев. Инфицирующая доза ротавирусов, вызывающая симптомы гастроэнтерита, составляет 4,6*10⁴ (по другим данным 10²) вирусных частиц. Вирус обнаруживается в копрофильтрате за 48 часов до первых клинических симптомов, максимум его выделения отмечается впервые 3-6 дней от начала болезни, а уровень экскреции определяется, как 1010-11 вирусных тел в 1г фекалий.

У большинства детей (70%) экскреция ротавирусов продолжается от 4 до 20-30 дня от начала клинических проявлений заболевания. Описаны также случаи обнаружения ротавируса у детей на фоне длительной слабо выраженной диареи в течение 66-450 дней на фоне иммунодефицита.

Ротавирусный гастроэнтерит с ярко выраженной клинической картиной переносят преимущественно дети в возрасте от 6 месяцев до 2-3 лет. Следует отметить, что этот контингент больных в подавляющем большинстве не посещает детские дошкольные учреждения, то есть заражение происходит в домашних очагах.

Дети грудного возраста болеют редко. Предполагается, что это связано с защитной ролью лактоглобулинов и лактатгерина, содержащихся в материнском молоке. Мальчики болеют с такой же частотой, как и девочки.

Выделение в высоких титрах ротавирусного антигена в фекалиях больных, высокая устойчивость возбудителя к обычным дезинфсктантам создают опасность внутрибольничного распространения IMUI, прежде всего, среди детей. Ротавирусы - самая частая причин внутрибольничной инфекции в детских стационарах, особенно для ноюрожденных недоношенных и больных детей раннего возраста. Ротмирусы вызывают 9,6 - 48,7% всех внутрибольничных (>КИ. Внутрибольничному инфицированию способствуют холодный сезон, длительное пребывание детей в стационаре и скученность в палатах. В тоже время по московским данным даже в специализированных боксированных отделениях детских стационаров частота нозокомиальных форм РВИ составляет до 8%. Flores Jorg с соавторами (1994) в сравнительном комплексном эпидемиологическом и клинико-лабораторном исследовании установили, что уровень инфицирования ротавирусами новорожденных детей в традиционном стационаре выше (75%), чем у детей, которые пребывали вместе с матерями в палатах «мать - ребенок» (7%). Здоровые вирусоносители также представляют опасность в эпидемиологическом отношении. Уровень вирусоносительства у детей раннего возраста колеблется от 1,5 до 9 (21,5)%. Из них 71% составляют новорожденные дети. Как сообщается различными исследователями, через 24 часа после рождения 4,4% детей выделяют ротавирусы, а через трое суток инфицированность новорожденных в родильных домах составляет 22%. По данным киевских исследователей частота бессимптомного носительства у новорожденных может достигать 44,2-52%. Это связано с тем, что 26% беременных выделяют ротавирусы, а у 8% антиген обнаруживается в цервикальном секрете.

Существенную роль в передаче ротавирусов принадлежит медицинскому персоналу. В период сезонного подъема заболеваемости у 20% сотрудников, а по данным украинских ученых у 15-72%, работающих в лечебных учреждениях с больными детьми, в сыворотке крови обнаруживаются IgM-антитела к ротавирусу и выявляется ротавирусный антиген в копрофильтрате при отсутствии кишечных расстройств.

РВИ имеет выраженную сезонность с подъемом заболеваемости в осенний период и дальнейшим ее нарастанием в зимнее время года. Спорадические случаи РВИ отмечаются также и летом, но, как правило, во время похолодания. Предполагается, что летом циркулируют штаммы, отличающиеся от зимних. Обнаружение различных серотипов вирусов зависит также и от географического месторасположения. Как уже отмечалось выше, основными патогенными штаммами являются серотипы ротавируса A: G1 (53,8-83,6%), G3 (0,5-62,0%), G2 (2,0-37,0%), G4 (7,0-29,8%), G8 (3,1-26,7%). Обнаружение различных серотипов вирусов зависит также и от географического месторасположения. Кроме того, отмечается периодическая замена одного эпидемически значимого штамма на другой в течение одного года и возвращение ранее циркулирующих вирусов через три-четыре года. Отдельные штаммы, вероятно, имеют свой постоянный резервуар инфекции, так как регистрируются год за годом. Вспышки заболеваний у детей старшего возраста и у взрослых связаны с заражением новым штаммом инфекции. Кроме ротавируса группы А, большое значение в эпидемиологическом процессе играют ротавирусы групп В и С. Они также поражают все возрастные группы, хотя чаще встречаются у заболевших детей старшего возраста и взрослых, при этом группа С встречается чаще, чем группа В. Вопрос о персистировании и мутации человеческих штаммов среди животных во внеэпидемический период также не имеет однозначного ответа.

Таким образом, имеющиеся литературные данные позволяют сделать вывод о том, что высокая контагиозность, бессимптомное вирусоносительство, большое разнообразие патогенных штаммов, их устойчивость в окружающей среде и к использованию различных дезинфектантов обуславливают высокую и неконтролируемую заболеваемость РВИ во всем мире. Управляемость данной инфекцией требует принципиально новых, отличных от используемых к энтеропатогенным бактериям, подходов в проведении противоэпидемических мероприятий.

Патогенез

В первые сутки заболевания ротавирус находят в эпителиоцитах двенадцатиперстной кишки и в верхнем отделе тонкой кишки. Проникновение ротавирусов в эпителиоциты ворсинок зависит от ряда причин: состояния кислотности желудочно-кишечного тракта (высокая кислотность губительно действует на ротавирус), наличия ингибитора трипсина (для повышения активности репродукции ротавирусов необходим трипсин), от количества функционально незрелых эпителиоцитов (так как у них отсутствуют рецепторы для прикрепления ротавирусов). Предотвратить внедрение ротавирусов в энтероциты грудных детей могут компоненты грудного молока, являющиеся факторами неспецифической защиты: ионы кальция, ингибиторы трипсина (гликопротеин лактатге-рин), а также противоротавйрусные иммуноглобулины матери (лактоглобулины). Адгезия и патогенность ротавирусов значительно усиливается при расщеплении поверхностного белка VP4 под действием трипсина на две фракции VP5 и VP8. Белок VP5 имеет тропность к поверхностным рецепторам энтероцитов, а также является гемаглютинином Кроме того, он принимает активное участие в сборке капсида ротавирусов в клетке хозяина. VP8 - типоспецифический фактор, обеспечивающий иммуногенность организма. Лактатгерин способен как блокировать действие трипсина, так и ингибировать синтез капсида.

Ранее считалось, что основной механизм развития обезвоживания организма обусловлен осмотической диареей Эв счет развития вторичной лактазной недостаточности. Однако данные последних лет показывают, что первично развитие диареи обусловлено белком NSP4, проявляющим себя, как энтеротоксин. Данный протеин синтезируется при репликации вируса одним из первых, обеспечивая сборку вириона. Но в отличие от остальных синтезируемых белков его концентрация вне пораженной клетки выше, чем внутри ее. NSP4 нарушает внутриклеточный ионный обмен кальция, калия, натрия, хлора и воды, и действует на окончания нервных клеток. Эти процессы ведут к накоплению ионов кальция внутриклеточно и вызывают выведение ионов калия, натрия, хлора и воды в просвет кишечника. Нарушение ионного обмена и накопление чужеродных для организма-хозяина протеинов, необходимых для формирования вирусной частицы, приводят к слущиванию энтероцитов.

Таким образом, проникновение ротавирусов в клетки обусловливает повреждение зрелых энтероцитов и их отторжение от ворсинок. В это время патоморфологически находят "оголенные" верхушки ворсинок. Одновременно ускоряется продвижение эпителиоцитов от основания ворсинок к верхушке. Ускоренная митотическая активность приводит к тому, что клетки не успевают дифференцироваться и поступают структурно и функционально незрелыми. Одна из функций, которой в отличие от юных энтероцитов, обладают зрелые клетки - расщепление дисахаров. Именно появление молодых клеток, не имеющих тропности к ротавирусам, но и необладающих дисахаридазной активностью, приводит к механическому освобождению от вирусов (так называемый host-фактор), в то же время способствуя развитию осмотической диареи.

Кроме незрелых клеток цилиндрического эпителия отмечается появление клеток кубического эпителия. Морфологически это проявляется в расширении и распрямлении ворсинок в длину, а также укорочении микроворсинок на неповрежденных слизистых.

У больных наблюдается инфильтрация мононулеарами lamina propria и вакуолизация цитоплазмы. Подобные изменения, хотя и менее выраженные, отмечаются при бессимптомном выделении вирусов у животных. В экспериментах на животных также отмечалось уменьшение и гибель М-клеток тонкого кишечника, и обнаружение вируса в мезентериальных лимфатических узлах.

Ряд наблюдений свидетельствует о том, что уровень АМФ и цАМФ в эпителиальных клетках кишечника не изменяется, а показатели активности щелочной фосфатазы снижены.

Утрата эпителиоцитов и появление функционально незрелых клеток обусловливает ферментативную недостаточность, вследствие чего страдает расщепление дисахаридов в тонкой кишке. Возникновение дисахаридазной недостаточности, главным образом лактазной, ведет к накопфических иммуноглобулинов G способствует освобождению организма от ротавируса. Однако наличие специфических антител к ротавирусам не защищает от ротавирусной инфекции, но обеспечивает ее более легкое течение и быструю элиминацию вируса. В настоящее время уделяется большое внимание к факторам местного иммунитета: секреторному IgA, дефензинам кишечника, различным антимикробным пептидам (в том числе и LL-37), выделяемым энтероцитами. Хотя факторы местного иммунитета, гастроэнтеральные секреты, перистальтика, Т-, М-, ЕК-клетки, энтероциты, host-факторы обеспечивают защиту от вирусной агрессии, однако не оберегают от длительного вирусоносительства.

Клинические формы ротавирусной инфекции

Продолжительность инкубационного периода составляет от 24 до 72 часов, но может затягиваться до 7 суток.

РВИ может протекать в различных клинических формах. Наиболее часто (у 65-70% больных) она развивается как ротавирусный гастроэнтерит, клинический симптомокомплекс которого достаточно широко представлен в исследованиях различных авторов. Заболевание начинается с одновременного повышения температуры, интоксикации, диареи и повторной рвоты. Указанные симптомы отмечаются у 90% заболевших детей и возникают почти одновременно, чаще в первый день болезни. Лишь у 10% больных диарея и рвота возникают на 2-3 день болезни. Метеоризм наблюдается у 60% больных, боли в животе - у 35%. Катаральные явления на слизистых оболочках верхних дыхательных путей, ротоглотки и конъюнктив также отмечаются с первого дня от начала заболевания у 70% детей. Синдром интоксикации характеризуется ухудшением самочувствия, изменением настроения, появлением вялости, снижением аппетита, развитием бледности кожных покровов, появлением "мраморного" рисунка кожи у детей первого года жизни, приглушением сердечных тонов, появлением систолического шума над областью сердца. Продолжительность интоксикации у большинства детей (70%) не превышает 3-х дней, а у остальных 30% больных может составлять 7 дней и более. Рвота бывает чаще повторной и многократной (85% больных), хотя длительность ее у большинства больных (до 90%) не превышает 3-х дней от начала заболевания. Температура тела у 65% больных не повышается более 38°, а у остальных 35% детей колеблется от 38.2 до 39.8°. Температурная реакция бывает кратковременной у 60% детей - до 3-х дней и более продолжительней! (до 7 лиси) у 40% больных. Повышение температуры тела не всегда наблюдается при ротавирусном гастроэнтерите, особенно у взрослых. У некоторых больных может быть озноб без повышения температуры. В то же время нередко в разгар заболевания выраженность лихорадочной реакции варьируется от субфебрильных цифр и выше и может достигать 38 — 39°С как у детей, так и у взрослых.

Синдром гастроэнтерита характеризуется развитием диареи, снижением аппетита, появлением урчания и болей в животе, тошноты и рвоты. Наиболее типичен для ротавирусного гастроэнтерита обильный водянистый пенистый стул желтого или желто-зеленого цвета. У больных с легким течением заболевания стул может быть кашицеобразным. Как правило, патологические примеси в стуле отсутствуют. Боль локализуется преимущественно в верхней половине живота или является диффузной - она может быть разной интенсивности.

У половины детей частота стула увеличивается до 5 раз в сутки, у 40% больных - до 10 раз и более 10 раз в сутки стул отмечается у 10% детей. Стул имеет преимущественно энтеритический характер (у 80% больных), или энтероколитический (у 20% детей). Примесь зелени и слизи в кале при энтероколитическом синдроме появляется обычно не ранее 2-3 дня от начала диареи.

Потери жидкости и электролитов вследствие рвоты и диареи могут быть значительными и приводят к развитию дегидратации. Клинические проявления дегидратации, как и при других ОКИ, зависят от ее степени. В разгар болезни отмечается изменение функционального состояния сердечно-сосудистой системы, чаще у пациентов с более тяжелым течением и при наличии сопутствующих заболеваний органов кровообращения. У большинства пациентов отмечается тенденция к артериальной гипотензии, тахикардия, определяется глухость сердечных тонов при аускультации. У больных с тяжелым течением заболевания, как правило, возникают обмороки и коллапсы из-за выраженных расстройств гемоциркуляции, в генезе которых наряду с токсическими воздействиями существенное значение имеет гиповолемия.

В связи с развитием при ротавирусном гастроэнтерите возможных осложнений, главным образом циркуляторных расстройств, острой сердечно-сосудистой недостаточности, нарушений гомеостаза, выделяют группу больных повышенного риска, в которую включают новорожденных, детей младшего возраста, лиц пожилого возраста, а также больных с тяжелыми сопутствующими заболеваниями. Описанные в литературе случаи ротавирусного заболевания с летальным исходом относятся именно к этим группам больных.

Катаральные явления на слизистых оболочках конъюнктив, верхних дыхательных путей и ротоглотки отмечаются почти у 70% больных, как правило, с 1-2-го дня заболевания. У одной трети этих детей они могут предшествовать развитию кишечных расстройств. Чаще катаральные явления выражены незначительно, или умеренно и представлены сочетанием таких симптомов, как гиперемия слизистой оболочки твердого и мягкого неба, небных дужек, миндалин, разрыхленность задней стенки глотки, ринит, конъюнктивит, незначительный суховатый кашель. В литературе существуют сведения о возможности развития отитов у детей раннего возраста ввиду тропности ротавируса к эпителиальным клеткам, в том числе и барабанной перепонки.

У 35% больных из числа детей, переносящих ротавирусный гастроэнтерит, кишечные расстройства могут возникнуть в конце первой и на 2-й неделе от начала заболевания. При этом выраженность гипертермии, интоксикации и катаральных явлений к концу первой недели может значительно уменьшиться, а появление диареи обычно сопровождается повторным нарастанием температуры тела и интоксикации. Можно полагать, что РВИ у этих детей протекает в виде 2-х волн - респираторной и кишечной.

Гастритическая форма РВИ выявляется у 3-5% детей, преимущественно старше 3-х лет. При этом отмечаются все основные признаки заболевания за исключением диареи. Выделение ротавирусного антигена в кале и диагностические титры антител к ротавирусному антигену в сыворотке крови в динамике с нарастанием в 2-4 раза подтверждают диагноз. В части случаев резкое и значительное (выше 38°) повышение температуры тела, интоксикация и повторная рвота заставляют некоторых врачей предположить диагноз менингоэнцефалита, по-видимому, все-таки имеющего место в редких случаях.

Предполагается существование респираторных форм РВИ (около 3% детей), характеризующихся незначительным (до 38°) повышением температуры тела и выше описанными катаральными явлениями на слизистых конъюнктив и носоглотки. Как правило, это легкие формы болезни, имеющие, однако, большое эпидемиологическое значение.

У 10-15% больных от числа всех детей с РВИ диагностируют сочетание ротавирусного гастроэнтерита с острой респираторной вирусной инфекцией (грипп, парагрипп, PC-инфекция и т.п.).

Кроме упомянутых вирусно-вирусных микстинфекций у детей могут встречаться вирусно-бактериальные микстинфекции - сочетания ротавирусного гастроэнтерита и вирусных и бактериальных кишечных инфекций (дизентерия, сальмонеллез, эшерихиоз).

Вирусоносительство отмечается от 1,5 до 10%, а у детей раннего возраста может достигать 21,5%.

При ротавирусном гастроэнтерите гемограмма изменяется следующим образом: в остром периоде заболевания с высокой частотой выявляются повышение количества эритроцитов и гемоглобина, лейкоцитоз с нейтрофилезом и повышенная СОЭ (возможно вследствие гемоконцентрации), в дальнейшем, на фоне регидратации отмечается тенденция к лейкопении с лимфоцитозом. В периоде реконвалесценции картина крови обычно нормализуется полностью. Изменения урограммы, также зависят от выраженности обезвоженности, и у большинства больных имеют кратковременный характер: проявляются чаще всего небольшой протеин-, лейкоцит- и эритроцитурией; в редких случаях в моче появляются гиалиновые цилиндры в незначительном количестве. При тяжелом течении заболевания возможно развитие острой почечной недостаточности, с повышением уровня мочевины и креатинина крови, олигоурией или анурией, снижением клубочковой фильтрации. На фоне проводимой терапии указанные изменения быстро исчезают и при повторных обследованиях не отмечаются. Для копроцитограмм характерно отсутствие признаков воспалительного процесса, в то же время обнаруживаются зерна крахмала, непереваренная клетчатка, нейтральный жир. У большинства больных с РВИ отмечается нарушение состава микрофлоры фекалий, в первую очередь - снижение содержания бифидобактерий, а также рост микробных ассоциаций. Характерны признаки лактазной недостаточности, в том числе кислые показатели рН кала.

Отдельно хотелось бы остановиться на оценке степени тяжести как ротавирусной инфекции, так и других острых вирусных гастроэнтеритов. Ротавирусная инфекция относится к одному из наиболее серьезных инфекционных заболеваний. Ежегодно во всем мире от данной патологии погибает 600-800 тысяч человек, преимущественно детей до трех лет, в том числе в США 20-40 человек ежегодно. В работах западных исследователей указывается на высокий процент тяжелых форм РВИ (до 50%). По данным как белорусских, так и российских врачей на долю тяжелых форм на основе анализа историй болезней приходится около 5%. Вероятно, оценка основывается на быстрой положительной динамике на фоне назначения адекватной инфузионной терапии в наших стационарах. Именно с инфузионной терапией и оральной регидратацией, назначенных на ранних стадиях больным с РВИ в США связывают снижение смертности от 3-4 тысяч в начале семидисятых, до 200-300 в конце восьми ь « mi их и 20-40 в начале нового тысячелетия. В этой связи хотелось бы познакомить с вариантом оценки степени тяжести вирусных диарей-IIi.iх 1.1(1о:|снаний, применяемых в развитых капиталистических странах. Дании я i \сма была предложена в начале 90-х совместно финскими и американскими учеными и в литературе называется шкалой Весикари (табл.3).

Табл.3. Оценка степени тяжести по Ruuska, Vesikari, Kapikan (20 баллов).симптом	балл
Длительность диареи (дней)
1-4	1
5	2
Более 5	3
Максимальное число диарейного стула (в течение 24 часов)
1-3	1
4-5	2
Более 6	3
Длительность рвоты (дней)
1	1
2	2
Более 3	3
Максимальное число эпизодов рвоты (в течение 24 часов)
0	0
1	1
2-4	2
Более 5	3
Лихорадка
Менее 37,0°С	0
37,1-38,4°С	1
38,5-38,9°С	2
Более 39,0°С	3
Дегидратация
Нет	0
1-5%	2
Более 6%	3
Лечение
Нет	0
Оральная регидратация	1
Госпитализация	2

Менее 8 баллов - легкая степень тяжести, чаще всего не требующая госпитализации, 8-10 баллон средняя степень тяжести, 11-13 баллов - среднетяжелая степень, более 14 баллов - тяжелая.

Изучение клинического симптомокомплекса РВИ у 57 детей, находившихся на лечении в Детской инфекционной клинической больнице г. Минска в 2002 году показало, что симптоматика заболевания не имеет каких либо существенных отличий по сравнению с данными, представленными в литературе. В то же время при оценке по шкале Весикари, подавляющее число больных, имеющих 9 балов и более получают инфузионную терапию однократно, а более 11 баллов нуждались в проведении инфузионной терапии в течение нескольких суток.

Отличительной особенностью РВИ у новорожденных является бессимптомное течение заболевания. Приблизительно только у четверти инфицированных может происходить учащение и разжижение стула без развития дегидратации. Наиболее часто РВИ проявляется не водянистой диареей, а стулом со слизью, прожилками крови, вздутием живота и дилятацией петель тонкого кишечника. В то же время такие осложнения как развитие кровянистой диареи, некротизирующего энтероколита, а также перфорации тонкого кишечника могут встречаться у недоношенных и детей, родившихся с низким весом. Важным фактором, защищающим новорожденных от инфицирования, как уже отмечалось, является грудное вскармливание.