1.2. Серотонинергическая нейромедиаторная система и ее роль в формировании психологических характеристик личности

Серотонин участвует в регуляции ряда сложных поведенческих реакций, а также настроения, аппетита, сна и болевого восприятия (Hatrig, 1997). В связи с этим полиморфные локусы гена переносчика серотонина представляют особый интерес при изучении генетических причин межиндивидуальных психических различий (Lesch, 1993).

Серотонинергическая система – это совокупность нейронов, которые для передачи сигнала другим нейронам ЦНС используют вещество серотонин. Серотонин (5-гидрокситриптамин) синтезируется в гипоталамусе и в эпифизе, а также в энтерохромаффинных клетках желудочно-кишечного тракта (ЕС-клетки), клетках бронхов, аппендиксе (до 75-80%). Много серотонина в тромбоцитах и тучных клетках. Вырабатывается также в печени, почках, надпочечниках, тимусе, эндотелии сосудов, сетчатке (Агаджанян и др., 2003).

Нервная клетка синтезирует серотонин из получаемого с пищей триптофана при участии фермента триптофангидроксидазы, в норме в серотонин превращается только около 1% этой аминокислоты. Обмен серотонина в ЦНС идет очень быстро - полупериод его существования составляет в среднем 10-30 минут. Для человека получены следующие данные по количеству серотонина: кора головного мозга - 0,04; гиппокамп - 0,06, гипоталамус - 0,29, черная субстанция - 0,55мкг/г свежей ткани (Суворов, 1976).

Обмен серотонина у человека и других млекопитающих изучен достаточно подробно. Главный путь его метаболизма – окислительное дезаминирование. Ферментативное дезаминирование – самый важный, но не единственный путь обмена серотонина (Суворов, 1976). Определенная часть серотонина и других оксииндолов может окисляться тканевыми ферментами, а также церулоплазмином и оксигемоглобином крови с образованием высокомолекулярных пигментов неустановленного строения. Наконец, был обнаружен кинурениновый путь обмена серотонина. Образующийся при этом 5-оксикинуренамин (оксопропиламин) был обнаружен в мозге и моче мышей. Он обладает выраженным сосудосуживающим действием, являясь антагонистом серотонина конкурентного типа (Суворов, 1976).

Из пресинаптической терминали серотонин выделяется в синаптическую щель, где он воздействует на белки-рецепторы на поверхности другого нейрона. Затем серотонин переносится назад в клетку, где он был выделен, белком-переносчиком серотонина или разлагается в межклеточном пространстве под действием фермента моноаминоксидазы (МАО). Изменения в любом из звеньев данного процесса оборота серотонина в ЦНС могут влиять на активность серотонинергической системы в целом (Суворов, 1976).

1.3.Полиморфные варианты генов серотонинергической системы

1.3.1.Полиморфизм (5-httlpr) гена переносчика серотонина slc6a4

Существенными показателями работы серотонинергической системы является состояние рецепторов серотонина и его трансмембранных транспортеров.

Прекращение действия серотонина в мозге после освобождения из нейронов осуществляется путем его активного обратного всасывания с помощью переносчика серотонина (SLC6A4), принадлежащего к семейству Na+, Cl –зависимых переносчиков (Ogilivie tn al., 1996). У человека ген SLC6A4 расположен на хромосоме 17 в области q11.1-q12. В гене переносчика серотонина обнаружено два полиморфных локуса, первый из которых содержит нуклеотидные повторы длиной 17 пн (число тандемных повторов равно 9, 10 и 12) во втором интроне (полиморфизм, обозначаемый VNTR-17); а второй включает в себя повторяющиеся последовательности длиной 22 пн в районе промотора гена и представлен двумя аллельными вариантами: l (длинный) и s (короткий) - полиморфизм, обозначаемый HTTLPR (Lesch, 1996). Анализ ассоциаций этих полиморфных локусов гена переносчика серотонина с особенностями темперамента и личностных свойств показал, что аллельные варианты обоих локусов могут быть связаны с аффекторными расстройствами (Сollier, 1996; Bellivier, 1998; Kunugi, 1997) и с проявлением признаков тревожного ряда как у больных, так и психически здоровых личностей (Lesch, 1996).

Инсерционно-делеционный полиморфизм гена SLC6A4 обнаружен в промоторной области приблизительно на 1 т.п.н. выше первого экзона. Показано, что присутствие длинного аллеля обеспечивает более высокий уровень экспрессии гена и большую интенсивность метаболизма серотонина по сравнению с коротким аллелем (Lesch, 1996). При этом лица с генотипом *S/*S обладают более низкой способностью к связыванию серотонина. Этот факт послужил основанием для поиска связи полиморфизма с психологическими признаками.

Была изучена взаимосвязь данного полиморфизма с различными патологическими состояниями: аффективными расстройствами (Ogilvie, 1996), суицидом (Courtet, 2003), агрессивностью при болезни Альцгеймера (Sukonick, 2001) и антисоциальным поведением у лиц, пытавшихся совершить самоубийство (Zalsman, 2001). У психически здоровых людей была обнаружена ассоциация 5-HTTLPR полиморфизма с выраженностью черт тревожного ряда: нейротизмом и “избеганием ущерба”, а также с такими качествами личности, как альтруизм, склонность идти навстречу людям и способность сострадать в противоположность агрессивности, враждебности и черствости. Однако перечисленные ассоциации не были подтверждены в других исследованиях (Nakamura,1999; Nolan, 2000; Chong, 2000), что, возможно, объясняется этническими, половыми и возрастными различиями исследуемых выборок (Rilke, 1998) и\или взаимодействием гена переносчика серотонина с другими генами с небольшим эффектом (Benjamin, 2000).

По мнению Hamer et al., полиморфизм 5-HTTLРR может быть связан с двумя сферами проявления индивидуальности - негативным аффектом (нейротизмом) и “социальной дезаффлиацией”, т.е. недостаточным стремлением к общению и сотрудничеству, отсутствием эмпатии. Также была высказана гипотеза о том, что носители генотипа *S/*S более склонны к соблюдению социальных норм, чем носители генотипов *L/*S и *L/*L. Впоследствии она была теоретически подтверждена (Голимберт, 2003).