1. Экогенетика и фармакогенетика: определение понятий, предмет изучения, решаемые задачи.

2. Индивидуальные патологические реакции на специфические факторы внешней среды (экогенетические болезни моногенной и полигенной приро­ды).

3. Генетический контроль метаболизма лекарственных препаратов. Вариабельность ответа индивидов на приём лекарств и её причины.

1. Патологические реакции на приём лекарственных препаратов у больных наследственными болезнями.

2. Генетико-гигиеническое нормирование факторов окружающей среды (принципы и методы).

Литература:

• Гинтер Е.К. Медицинская генетика. - М.: Медицина, 2003.

• Бочков Н.П. Клиническая генетика. - М.: ГЭОТАР-МЕД. 2-е изд., 2001.

• Генетика (под ред. В.И. Иванова). - М.: ИКЦ «Академкнига», 2006.

• Щипков В.П., Кривошеина Г.Н. Общая и медицинская генетика. - М.: ИЦ «Академия», 2003.

• Шевченко В.А., Топорнина Н.А., Стволинская Н.С. Генетика человека. - М.: ИЦ ВЛАДОС, 2002.

• Фогель Ф., Мотульски А. Генетика человека: В 3-х т. - М.: Мир, 1989.

• Пузырёв В.П., Степанов В.А. Патологическая анатомия генома человека. - Новосибирск: Наука, 1997.

Краткое содержание темы.

Экологическая генетика изучает влияние факторов внешней среды на наследственность. Факторы среды могут изменять проявление определённых аллелей человека, что приводит к развитию патологических реакций или эко-генетических болезней.

Первое направление экогенетических исследований - изучение на­следственной обусловленности ответа организма на внешнесредовые факто­ры.

В основе индивидуальных различий реакций организмов на специфиче­ские факторы лежит сформированный на протяжении эволюции сбалансиро­ванный полиморфизм в человеческих популяциях. В определённых условиях среды могло произойти распространение одного из аллелей в популяции, а при изменении условий этот аллель может проявить своё патологическое дей­ствие. Такие аллели рассматривают как «нейтральные» или «молчащие»; именно они обуславливают индивидуальные особенности метаболизма хими­ческих веществ и особенности реакций на биологические агенты или физиче­ские факторы.

Фармакогенетика является разделом экогенетики, изучающим наслед­ственно обусловленные реакции организмов на приём лекарств. Показано, что эти реакции (как и экогенетические болезни) в ряде случаев имеют моноген­ный характер наследования. Известны и полигенно обусловленные реакции, что связано со сложной судьбой лекарственного соединения в организме (вса­сывание, распределение по органам, клеткам и органеллам, взаимодействие с клеточными элементами, метаболизм и выведение). Фармакогенетика возник­ла из практической потребности установления причины осложнений лекарст­венного лечения. Возможны следующие патологические реакции:

1. Повышенная чувствительность индивида к лекарству;

2. Полная толерантность больного к лекарству;

3. Парадоксальные реакции на лекарство.

Выявлены также особенности лечения индивидов, больных наследст­венными заболеваниями, когда приём лекарства ухудшает состояние больно-

го или не даёт ожидаемого результата. К настоящему времени расшифрована структура многих генов, контролирующих метаболизм ксенобиотиков, что по­зволит в будущем провести генотипирование каждого желающего и избежать осложнений при его лекарственном лечении.

Второе направление экогенетических исследований связано с изу­чением воздействия факторов внешней среды на генетический материал ин­дивидов, т. е. с изучением индуцированного мутагенеза у человека. Актуаль­ность этого направления на данном этапе обусловлена загрязнением среды обитания человека различными ксенобиотиками. В связи с этим разрабатыва­ются принципы генетико-гигиенического нормирования, которые не только учитывают общее токсическое действие загрязнителей среды на организм, но и их мутагенные и канцерогенные эффекты.

Для оценки мутагенности ксенобиотиков и их последующего нормирова­ния предложены многочисленные методы тестирования химических веществ на мутагенную активность. Некоторые методы стали составляющими обяза­тельного набора или батареи тестов. Так, Фармакопейным комитетом РФ с целью исключения возможности применения в качестве лекарства соединений с мутагенными свойствами рекомендуется использовать не менее трёх тест-систем. При этом необходимо, чтобы новый лекарственный препарат был проверен на способность к индукции мутаций всех трёх классов: генных, хро­мосомных и геномных.

Изучение мутагенности/канцерогенности химических соединений прово­дится с использованием различных биомоделей - от бактерий до млекопи­тающих. Предусмотрены как опыты in vitro, так и эксперименты in vivo. Экстра­поляция на человека данных, полученных при изучении определённого вида организмов и свидетельствующих о наличии у соединения мутагенной или канцерогенной активности либо об их отсутствии, проводится с учётом допол­нительных (например, эпидемиологических) сведений. Информативность опы­тов с культурами соматических клеток (лимфоцитов периферической крови) человека в последнее время удалось повысить, дополняя их ферментными системами для биотрансформации ксенобиотиков, или вводя в клетки генно-инженерными методами гены цитохром Р-450-зависимых монооксигеназ. Для оценки генотоксичности ксенобиотиков также применяются трансгенные орга­низмы. Так, с помощью mt/fa-мышей можно оценить мутагенное/канцерогенное воздействие химического соединения на ДНК любой ткани или органа живот­ного.

Помимо химических веществ, индуцирующих мутации, в современной среде обитания усилено действие радиации на геном человека. В последние годы отмечен повышенный темп мутирования у человека, что ведёт к росту частоты наследственной патологии. По этой причине возникла необходимость генетического мониторинга (слежения) за окружающей средой. Кроме того, человек может подвергаться воздействию мутагенов и в связи со своей про­фессиональной деятельностью. На вредных производствах предусмотрены специальные службы, контролирующие уровень токсикантов, в том числе и мутагенных. Помимо медицинских осмотров на таких производствах может проводиться кариотипирование персонала с целью определения у рабочих частоты аберраций хромосом в лимфоцитах периферической крови.

ЗАДАНИЯ ДЛЯ САМОСТОЯТЕЛЬНОЙ РАБОТЫ

1. Пользуясь лекционным материалом и учебными пособиями, за­полните таблицу № 1. Это поможет систематизировать известные для чело­века экогенетические варианты и разобрать функции отвечающих за них ге­нов. Кроме того, следует обратить внимание на существование моногенного и полигенного контроля экогенетических реакций. В качестве примера последне­го, то есть как результат экогенетическои реакции на мутагенные загрязнения окружающей среды, можно рассматривать некоторые формы рака. В контроле участвуют полиморфные гены, кодирующие ферменты биотрансформации ксенобиотиков.

Таблица 1

Наследственно обусловленные реакции на факторы

внешней среды

Провоцирующие факторы			Реакция	Контроли­рующий ген (гены)	Характер наследо­вания
Химиче­ские вещест­ва	Пище­вые продук­ты	Лактоза молока
		Глютен злаков
		Конские бобы
		Шоколад, сыр
		Алкоголь
	Пылевые частицы
	Канцерогены

Рассматривая моногенные экогенетические реакции человека на лекар­ства, обратите внимание, участвует ли продукт гена, контролирующего эту ре­акцию, в метаболизме лекарственного соединения. Имейте также в виду, что существуют генетические системы, от которых зависит распределение препа­рата по тканям и органам, доставка его в клетки-мишени, выведение из орга­низма.

Продолжение таблицы 1

Провоцирующие факторы				Реакция	Контроли­рующий ген (гены)	Характер наследо­вания
Химиче­ские вещест­ва	Ле­карст­ва	Примахин
		Галотан		' •■* ^ ' ' <
		Изониазид
		Дитилин (суксамето-ний)
		Глюкокорти-коиды (ме-стно)
Физиче­ские факторы	УФ лучи
	Холодовой фактор
Биоло­гические агенты	Про­стей­шие		Малярий­ный плаз­модий
	Бактерии
	Вирусы