Подготовка воздуха

Схема подготовки (очистки) воздуха

ПЕРСОНАЛ

• Состояние здоровья

• Квалификация (обучение персонала)

• Личная гигиена

• Одежда

Пыленепроницаемость

Ворсоотделение (min), абразивная устойчивость

Пылеемкость

Наличие статического электричества

Воздухопроницаемость (не ниже 300 м3/(м2.с)

Гигроскопичность (не менее 7%)

Возможность стерилизации

Контроль степени выделения частиц тканью − не реже 1 раза в две недели (на следующий день после стирки). не менее 5% от всей партии выстиранной одежды.

Нижнее белье - двухслойные трикотажные материалы, (интегрированный трикотаж).

Правила поведения

Индекс Остина – число выделяемых частиц > 0,3 мкм в минуту при ношении различных типов одежды

Вид движения	Тип одежды
	Халат	Комбинезон	Комбинезон Tyvek *
Оператор встает или садится,действия нет	100.000	10.000	1.000
Оператор встает или садится, слегка двигая предплечьем или головой	500.000	50.000	5.000
Оператор встает или садится, двигая всем предплечьем, руками, головой и всем телом	1.000.000	100.000	10.000
Работа сидя на стуле или при вставании	2.500.000	250.000	25.000
Ходьба со скоростью 3,2 км/ч	5.000.000	500.000	50.000
Ходьба со скоростью 5,6 км/ч	7.500.000	750.000	75.000
Ходьба со скоростью 8 км/ч	10.000.000	1.000.000	100.000

Класс чистого помещения по ISО	Периодичность смены одежды
3	При каждом выходе
4	При каждом выходе
5 (А-В)	При каждом выходе или один раз в смену
6	Один раз в смену
7 (С-D)	Ежедневно или через день
8	1-3 раза в неделю

Элемент комплекта одежды	Классы чистого помещения ИСО
	3	4	5	6	7	8
Комбинезон	+	+	+	+	+*
Капюшон	+	+	+	+	+*
Шапочка	+**	+**	+**	+**	+	+
Бахилы высокие	+	+	+	+	+*
Бахилы низкие					+*	+*
Обувь	+	+	+	+	+	+
Куртка				+	+	+
Брюки				+	+	+
Халат						+
Маска для лица	+	+	+	+	+*
Маска для бороды	+	+	+	+	+	+
Перчатки	+	+	+	+	+	+
Нижнее белье	+	+	+	+	+
Носки	+	+	+	+	+

Зона D: головной убор должен закрывать волосы. Борода (при ее наличии) также должна быть закрыта специальной маской. Следует носить защитный костюм общего назначения, соответствующую обувь или бахилы, надеваемые поверх обуви. Должны быть приняты меры для предотвращения проникания любого загрязнения в чистую зону извне.

Зона C: головной убор должен закрывать волосы. Борода и усы (при их наличии) также должны быть закрыты. Следует носить костюм (комбинезон или куртка - брюки), плотно облегающий запястья, с воротником-стойкой и соответствующую обувь или бахилы. Одежда и обувь не должны выделять волокон или частиц.

Зоны A и B: головной убор должен полностью закрывать волосы, а также бороду и усы (при их наличии). Края головного убора должны быть убраны под воротник костюма. Следует носить маску, чтобы предотвратить распространение капель, стерильные, неопудренные резиновые или полимерные перчатки и стерильные (или дезинфицированные) бахилы. Нижняя часть штанин должна быть заправлена внутрь бахил, а рукава одежды - в перчатки. Защитная одежда не должна выделять волокон или частиц и должна удерживать частицы, отделяющиеся от тела.

Порядок переодевания при входе в чистое помещение класса 5 ИСО (зоны А и В )

• Очистить обувь от уличной грязи при входе в здание, а верхнюю одежду – от снега и капель дождя.

• Пройти в гардероб уличной одежды. Оставить там уличную одежду и обувь, надеть халат, шапочку и внутрипроизводственную обувь, которые предназначены для неклассифицированных зон (комплект одежды, например, зоны К).

• Снять косметику и ювелирные украшения.

• Перейти в комнату переодевания, ведущую в зоны классов 8 ИСО – 7 ИСО. Снять халат, вымыть руки, используя переходную скамью, сменить обувь или надеть бахилы, надеть халат или костюм (комплект одежды классов 8 ИСО, 7 ИСО или зоны D/C). Обработать очки (при их наличии) дезинфицирующим средством. Пройти в чистое помещение.

• Перейти в комнату переодевания, ведущую в чистое помещение класса 5 ИСО. Снять халат, надеть чистый костюм, обработать руки, при необходимости надеть перчатки, служащие для защиты стерильного комплекта одежды, надеть маску, капюшон и комбинезон, используя переходную скамью надеть бахилы (комплект одежды класса 5 ИСО или зон А/В).

• Упаковку для одежды положить в контейнер, находящийся в первой части комнаты переодевания.

• Осмотреть себя в зеркало, сменить перчатки или надеть перчатки, предназначенные для работы в стерильной зоне (зоне класса 5 ИСО или А/В). Перчатки должны быть надеты внахлест на рукава комбинезона с достаточным запасом, чтобы в чистом помещении участки кожи запястий не оказались открытыми.

• Обработать перчатки дезинфицирующим средством. Пройти в чистое помещение класса 5 ИСО (зоны А/В).

• Рациональная планировка (в соответствии с технологической схемой)

Помещения

• Возможность и доступность многократной обработки моющими и дезинфицирующими средствами

• Характер открытых поверхностей - гладкие, непроницаемые, без трещин и изломов

• Минимальное количество выступающих частей оборудования, полок и стеллажей

• Герметичность подвесных потолков

• Отсутствие воронок и сливов канализации в зонах А и В

• Комнаты для переодевания - по принципу воздушных шлюзов

• Обе двери воздушного шлюза не должны быть одновременно открыты

Оборудование

• Материалы, поверхность

• Доступность для обработки (мойка, санация, стерилизация)

Периодическая смена средств обработки во избежании устойчивых штаммов

В зонах А и Б только стерильные моющие и дезинфицирующие средства

Возможна газовая дезинфекция (фумигация)

• Съемность

• Расположение

• Аттестация, поверка (валидация)

Средства моющие
Вещество моющее жидкое "Прогресс"	ТУ 38-10719-77
Вещество моющее "Сульфонол"	ТУ 6-01-1001-75
Вещества вспомогательные ОП-7 и ОП-10	ГОСТ 8433-81
Вещество моющее "Катамин-АБ"	ТУ 601-816-75
Вещество моющее "Афол"	ТУ 38-507-63-030-90
Мыло хозяйственное твердое и мыло туалетное	ГОСТ 790-89
Средства моющие синтетические порошкообразные	ГОСТ 25644-88
Сода кальцинированная	ГОСТ 5100-85Е
Средства дезинфицирующие
Водорода пероксид	ГОСТ 177-88
Дегмин	ФС 42-1775-89
Кислота муравьиная	ГОСТ 1706-78
Хлоргексидина биглюконат (р-р 20%)	ФС 42-2761-90
Спирт этиловый ректификованный	ГОСТ 5962-67
Трикрезол	ГОСТ 2264-75
"Эстостерил-1"	РСТ ЭССР 523-83
Хлорамин Б	ОСТ 60176-79
Известь хлорная	ГОСТ 1692-85
Формалин	ГОСТ 1625-89Е
Средства смягчающие для рук	ОСТ 1821-81

Факторы риска или потенциальные причины ошибок по GMP:

• Материалы – это сырьё (активное и неактивное), тара и упаковка, этикетки и маркировка, сопутствующие материалы, конечные партии продуктов, вспомогательные материалы и др.

• Механические средства – это здания, оборудование, станки, аппаратура.

• Методы и процедуры – это технологии, общие и рабочие формулы, инструкции и др.

• Персонал – группа людей, имеющая специальное образование и способная выполнять операции, связанные с производством ЛС, упаковкой, контролем качества, складированием, реализацией, обслуживанием, ремонтом и др.

• Предупреждение загрязнения на всех стадиях (изолирующая технология)

• Валидация – имитация с использованием питательных сред (два раза в год для каждой смены и каждого процесса)

• Минимум персонала (ограничение деятельности)

• Непрерывность (минимальные интервалы времени между стадиями)

Растворители для стерильных и асептически изготовляемых лекарств

• Растворяющая способность

• Фармакологическая индифферентность

• Химическая совместимость с ЛВ

• Устойчивость при хранении

• Микробиологическая стабильность

• Совместимость (рН, вязкость, осмотические свойства)

• Прозрачность

• Стерилизуемость

• Температура замерзания не выше 5⁰С

• Доступность

Возможные загрязнения и источники заражения исходной воды

Неорганические загрязнения

• растворенные минеральные соли,

• остатки удобрений,

• бытовые и промышленные отходы.

Органические загрязнения

• остатки животного или растительного происхождения,

• бытовые и промышленные отходы,

• остатки пестицидов и гербицидов.

Микроорганизмы

• бактерии,

• водоросли,

• вирусы,

• споры,

• грибы.

Особые загрязнения

• глина и земля,

• железо, марганец и оксиды металлов,

• частицы коррозии и остатки других веществ, содержащихся в трубопроводах.

Вода для инъекция - растворитель Вода деминерализованная – для мойки

Водоподготовка:

• Отстаивание, фильтрование через песочные фильтры (осветлительно - сорбционные фильтры)

• Коагуляция коллоидных примесей

- химическая нейтрализация поверхностного заряда

- электрокоагуляция

- тепловая

- окисление (KMn0₄)

• Умягчение (осаждение): + Ca(OH)₂, Na₂CO₃, NaOH → Ca²⁺↓ Mg²⁺↓ (установки умягчения непрерывного действия)

• Ионный обмен – замена Ca^{2+ и} Mg²⁺ на Na⁺ или H⁺ (установки обессоливания периодического действия)

Водоподготовка:

• Классический ионообмен ― в основном лишь при очень плохом качестве исходной воды

• Предпочтительно комбинирование обратного осмоса и электродеионизации.

Аквадистиллятор «FIN-AQUA»

Схема работы 3-х корпусного аквадистиллятора

Производительность 4400 кг/ч

На1 кг дистиллята:

• расход энергии 02,033 кВтч

• расход воды для охлаждения 0,02-0,99 кг

Обратный осмос

Обязательно двухступенчатая система водоподготовки на основе обратного осмоса

---

Отличия мембранной микрофильтрация от баромембранных процессов :

• Микрофильтрацией нельзя разделить соединения, находящиеся в растворенном виде или отделить растворенное вещество от растворителя.

• Ресурс мембранных микрофильтров 10-12 часов, ресурс баромембран до 3-12 месяцев.

• Размер пор микрофильтров в 100-1000 раз больше, чем размер пор полупроницаемых мембран для баромембранных процессов.

• Поток разделяемой смеси в микрофильтрации направлен, как правило, перпендикулярно поверхности, в баромембранных процессах – вдоль

Сравнительная характеристика воды для инъекций, полученной различными способами

Наименование	Содержание примесей
	исходная вода	после очистки обратным осмосом		после дистилляции
Примеси	100	фактически	удалено %	фактически	удалено %
Микроорганизмы /мл	100	1	99	1	99
Частицы 5 нм/мл	10000	1	99	200	97
Пирогены	не постоянно	-	99	-	99
Одновалентные ионы	-	-	90	-	97
Многовалентные ионы	-	-	97
РН	7,5	6, 8	-	4-7,5

Параметры качества воды для инъекций

• Оценка качества по ГФ (ФС 42-2519-97)

• Технологический контроль

по удельной электропроводности (0,2-0,5 См/см²)

по удельному сопротивлению (2-5 Ом·см²)

Хранение воды для инъекций

• при температуре от 3 град.С до 7 град.С или от 80 град.С до 95 град.С

• в закрытых емкостях, изготовленных из материалов, обеспечивающих

сохранение свойств воды (сталь 02Х17Н 13М2, м/н обозначение AISI 316L), поверхность электрополированная с шероховатостью (Ra) не более 0,8 мкм.

• оборудованных

- мешалкой, - рубашкой для подачи пара и охлаждающей воды, - системой душирования для обеспечения непрерывного смачивания всей внутренней поверхности сосуда, - системой термостатирования, - гидрофобным воздушным фильтром, - взрывной мембраной, - манометром, - системой регулирования уровня

• санизационный порт

длительность хранения устанавливается после валидации

Неводные растворители

1- одноатомные спирты (этиловый, бензиловый)

2 - многоатомные спирты (пропиленгликоль, бутиленгликоль, полиэтиленгликоли, глицерин)

3 - простые эфиры (моноэтиловый эфир гликоля)

4 - сложные эфиры (этилолеат, бензилбензоат, изопропилмиристат)

5 - амиды (N-метилацетамид, N1N- диметилацетамид, N-β -гидроксилэтиллактамид)

6 - гетероциклическое соединение (оксимазон)

7 - сульфоксиды (димексид)

8 - растительные масла (оливковое, персиковое, миндальное, абрикосовое).

Фильтрующие материалы

бумага, вата, ткани (марля, фланель, бязь, сукно, специальная фильтрующая ткань – бельтинг, шелк, капрон, ФПП, лавсан, миткаль), стеклянные и керамические плитки (Диатомит, перлит, фарфор), густые металлические сетки

Фильтрование глубинное

Механизм фильтрования:

• ситовой,

• адсорбционный,

• инерционный.

меньшая склонность к забиванию, особенно если размеры пор мембраны близки к размерам частиц фильтруемой жидкости.

меньшая чувствительность к тепловому воздействию при стерилизации.

более высокая пропускная способность, так что их приходится заменять более часто. Более высокая эффективность задержки частиц и м/о

Фильтрование мембранное

Механизм фильтрования:

• ситовой

• точный размер пор - абсолютная маркировка мембраны.

• задержка бактерий не зависит от скорости потока фильтруемой жидкости и перепада давления;

• исключена возможность отслаивания материала мембраны и попадания его в фильтрат;

• практически не удерживается фильтруемая жидкость;

• могут подвергаться проверке на целостность методом «точки пузырька» как до начала, так и после проведения процесса.

• как правило, не требуют промывки и выщелачивания.

ИНСТРУКЦИЯ ПО КОНТРОЛЮ НА МЕХАНИЧЕСКИЕ ВКЛЮЧЕНИЯ ИНЪЕКЦИОННЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ РД 42-501-98

Первичный − внутрицеховой сплошной (100 % емкостей). Номер просмотрщика вкладывается в упаковку продукции.

вторичный – внутрицеховой выборочный (проба − 5% от партии до 2000 ампул, флаконов, бутылок и 250 штук от всех других партий)

третий – выборочный контроль, осуществляемый контролёром ОКК (выборка в два этапа − 1 и 2 ступень.

Испытание на стерильность

При стерилизации паром под давлением – 10 единиц на анализ

При стериллизации другим методом

Оценка стерильности лекарств антимикробного действия

• с инактиватором (пара-аминобензойная кислота, пенициллаза)

• с изменением соотношения объемов посевного материала и питательной среды

• методом мембранной фильтрации