25. Общая схема синтеза гемма. Нарушения синтеза гема-порфирии. Интоксикации свинцом.

Гем является простетической группой многих белков: гемоглобина, миоглобина, цитохромов митохондриальной ЦПЭ, цитохрома Р₄₅₀, участвующего в микросомальном окислении. Ферменты каталаза, пероксидаза, цитохромоксидаза содержат гем в качестве кофермента.

Все клетки организма имеют гемсодержащие белки, поэтому синтез гема идёт во всех клетках, за исключением эритроцитов, не имеющих, как известно, белоксинтезирующей системы.

При распаде гема в клетках РЭС образуется жёлчный пигмент билирубин. Дальнейший катаболизм билирубина в печени, кишечнике и почках приводит к образованию конечных продуктов распада гема стеркобилина и уробилина, содержащихся, соответственно, в кале и моче. Железо, освобождающееся при распаде гема, снова используется для синтеза железосодержащих белков.

Строение гема

Гем состоит из иона двухвалентного железа и порфирина (рис. 13-1). В основе -структуры порфиринов находится порфин. Порфин представляет собой четыре пиррольных кольца, связанных между собой метеновыми мостиками (рис. 13-1). В зависимости от структуры заместителей в кольцах пирролов различают несколько типов порфиринов: протопорфирины, этиопорфирины, мезо-порфирины и копропорфирины. Протопорфирины - предшественники всех других типов порфиринов.

Гемы разных белков могут содержать разные типы порфиринов (см. раздел 6). В теме гемоглобина находится протопорфирин IX, который имеет 4 метальных, 2 винильных радикала и 2 остатка пропионовой кислоты. Железо в теме находится в восстановленном состоянии (Fe⁺²) и связано двумя ковалентными и двумя координационными связями с атомами азота пиррольных колец. При окислении железа гем превращается в гематин (Fe³⁺). Наибольшее количество гема содержат эритроциты, заполненные гемоглобином, мышечные клетки, имеющие миоглобин, и клетки печени из-за высокого содержания в них цитохрома Р₄₅₀.

Нарушения биосинтеза гема. Порфирии

Наследственные и приобретённые нарушения синтеза гема, сопровождающиеся повышением содержания порфириногенов, а также

Наследственные порфирии обусловлены генетическими дефектами ферментов, участвующих в синтезе гема, за исключением аминолевулинатсинтазы. При этих заболеваниях отмечают снижение образования гема. Поскольку гем - аллостерический ингибитор аминолевулинатсинтазы, то активность этого фермента повышается, и это приводит к накоплению промежуточных продуктов синтеза гема - аминолевулиновой кислоты и порфириногенов.

В зависимости от основной локализации патологического процесса различают печёночные и эритропоэтические наследственные порфирии. Эритропоэтические порфирии сопровождаются накоплением порфиринов в нормобластах и эритроцитах, а печёночные - в гепатоцитах.

При тяжёлых формах порфирии наблюдают нейропсихические расстройства, нарушения функций РЭС, повреждения кожи. Порфириногены не окрашены и не флуоресцируют, но на свету они легко превращаются в порфирины. Последние проявляют интенсивную красную флуоресценцию в ультрафиолетовых лучах. В коже на солнце в результате взаимодействия с порфиринами кислород переходит в синглетное состояние. Синглетный кислород вызывает ускорение ПОЛ клеточных мембран и разрушение клеток, поэтому порфирии часто сопровождаются фотосенсибилизацией и изъязвлением открытых участков кожи. Нейропсихические расстройства при порфириях связаны с тем, что аминолевулинат и порфириногены являются нейротоксинами.

Иногда при лёгких формах наследственных порфирии заболевание может протекать бессимптомно, но приём лекарств, являющихся индукторами синтеза аминолевулинатсинтазы, может вызвать обострение болезни. Индукторами синтеза аминолевулинатсинтазы являются такие известные лекарства, как сульфаниламиды, барбитураты, диклофенак, вольтарен, стероиды, гестагены. В некоторых случаях симптомы болезни не проявляются до периода полового созревания, когда повышение образования β-стероидов вызывает индукцию синтеза аминолевулинатсинтазы. Порфирии наблюдают и при отравлениях солями свинца, так как свинец нгибирует аминолевулинатдегидратазу и феррохелатазу. Некоторые галогенсодержащие гербициды и инсектициды являются индукторами синтеза аминолевулинатсинтазы, поэтому попадание их в организм сопровождается симптомами порфирии.