Типы гемоглобина
Нормальные гемоглобины: HbP, HbE, HbF, HbA;
Аномальные гемоглобины: HbC, HbS, HbD.
Гемоглобин E (англ. embryo – эмбрион, HbE) – эмбриональный тип гемоглобина человека.
Белок-тетрамер. Выявлены подтипы эмбрионального гемоглобина Gower 1, Gower 2 и Portland 2. Все эти типы отличаются по строению полипептидных цепей как от более позднего фетального гемоглобина HbF, так и от взрослого типа гемоглобина HbA. В составе эмбрионального гемоглобина обнаружены цепи типов ζ и ε, не встречающиеся в составе других гемоглобинов. Gower 1 имеет состав ζ2ε2, Gower 2 – α2ε2, Portland 2 – ζ2β2.
Синтез эмбрионального гемоглобина начинается уже на 1 неделе жизни эмбриона. С 6-7 недели начинается замещение его фетальным гемоглобином HbF. Однако синтез гемоглобина HbE продолжается до конца беременности, хотя и в незначительных количествах.
Гемоглобин F (англ. fetus – плод, HbF) – нормальный гемоглобин плода человека.
Белок-гетеротетрамер, состоящий из двух α-цепей и двух γ-цепей глобина, или гемоглобин α2γ2. Этот вариант гемоглобина есть и в крови взрослого человека, но в норме он составляет менее 1 % от общего количества гемоглобина крови взрослого и определяется в 1-7 % от общего числа эритроцитов крови. Однако у плода эта форма гемоглобина является доминирующей, основной.
Гемоглобин F обладает повышенным сродством к кислороду (на 20-30 % большим сродством, чем гемоглобин А) и позволяет сравнительно малому объему крови плода выполнять кислород-снабжающие функции более эффективно. Однако гемоглобин F обладает меньшей стойкостью к разрушению и меньшей стабильностью в физиологически широком интервале pH и температур. В течение последнего триместра беременности и вскоре после рождения ребёнка гемоглобин F постепенно – в течение первых нескольких недель или месяцев жизни, параллельно увеличению объёма крови – замещается «взрослым» гемоглобином А (HbA), менее активным транспортером кислорода, но более стойким к разрушению и более стабильным при различных значениях pH крови и температуры тела. Такое замещение происходит вследствие постепенного снижения продукции γ-цепей глобина и постепенного увеличения синтеза β-цепей созревающими эритроцитами.
Повышенное сродство к кислороду HbF определяется его первичной структурой: в γ-цепях вместо лизина-143 (β-143 лизин у HbA) находится серин-143, вносящий дополнительный отрицательный заряд. В связи с этим молекула HbF менее положительно заряжена и основной конкурент за связь гемоглобина с кислородом − 2,3ДФГ (2,3-дифосфоглицерат) – в меньшей степени связывается с гемоглобином, в этих условиях кислород получает приоритет и связывается с гемоглобином в большей степени.
Гемоглобин F начинает синтезироваться с 12-14 недели развития плода (с момента формирования плаценты), заменяя эмбриональный гемоглобин. Его первичная структура отличается от первичной структуры гемоглобина А в тридцати девяти позициях (последовательность β-цепей по сравнению с таковой у γ-цепей). Эти отличия лежат в основе отличий физико-химических свойств гемоглобина А от гемоглобина F. Фетальный гемоглобин является устойчивым к денатурирующему воздействию щелочи. Это отличительное свойство легло в основу метода количественного определения фетального гемоглобина. Кроме того, фетальный гемоглобин в большей степени способен превращаться в метгемоглобин, имеет специфический спектр поглощения в ультрафиолетовой части спектра. К моменту рождения на долю фетального гемоглобина приходится 80-85 % от общего количества. Синтез фетального гемоглобина в течение первого года жизни замедляется, заменяясь гемоглобином «взрослого» типа. К моменту рождения гемоглобина F остается около 20 %, а 80 % приходится на гемоглобин А. К трём годам его количество соответствует содержанию HbF у взрослого человека и составляет 1-1,5 %.
Существует метод цитологической дифференцировки гемоглобина F путем обработки мазка крови лимоннокислофосфатной буферной смесью с рН=3,4. В этих условиях эритроциты, содержащие преимущественно гемоглобин А, подвергаются гемолизу и представляются на препарате в виде теней (стром). Эритроциты, в которых преобладает гемоглобин F, оказываются резистентными и контрастно окрашиваются.
Гемоглобин A (англ. adult – взрослый, ΗbA) – нормальный гемоглобин взрослого человека.
Гемоглобин A1 – HbA1 (α2β2)
Гемоглобин A2 – HbA2 (α2δ2)
Белок-гетеротетрамер, состоящий из двух пар полипептидных цепей – мономеров: двух мономеров α-цепей и двух мономеров β-цепей (так называемый гемоглобин A1 , или гемоглобин α2β2), или двух мономеров α и двух мономеров δ (гемоглобин Α2, или гемоглобин α2δ2). Каждая полипептидная цепь связана с небелковой частью, которую представляет гем. Комплекс гема с α- или β-полипептидной цепью представляет субъединицу или протомер. Таким образом, вся молекула гемоглобина состоит из 4-х субъединиц или протомеров, образуя олигомер.
В эритроцитах здорового взрослого человека гемоглобин А (α2β2) является основным вариантом гемоглобина и составляет в норме почти 96-98 % общего гемоглобина эритроцитов. Оставшиеся 2-4 % приходятся на гемоглобин Α2 (α2δ2).
В структуре HbA находится 574 аминокислоты. Полипептидные цепи гемоглобина на 80 % спирализованы, обозначаются спирали буквами латинского алфавита от A до H. Неспиральные участки обозначаются двумя буквами латинского алфавита, между спиралями которых они находятся. Это необходимо для обозначения молекулярных замещений, приводящих к синтезу аномальных гемоглобинов.
Гемоглобин Р (HbP) – примитивный гемоглобин зародыша человека.
Это гемоглобин, который может быть обнаружен у трехсантиметрового зародыша, характеризуется высокой щелочной резистентностью и малой электрофоретической подвижностью. Находится в эритроцитах зародыша до 18 - недельного возраста (в основном между 7-й и 12-й неделями), затем сменяется фетальным гемоглобином (HbF).
Гемоглобин С (HbC) – один из патологических (аномальных) гемоглобинов.
Отличается строением четвертого пептида молекулы гемоглобина, в котором в 6-м положении β-полипептидной цепи глутаминовая кислота замещена на лизин. Этот вариант гемоглобина назван «С» по названию города, у жителя которого была впервые обнаружена мутация – Christchurch (Новая Зеландия), хотя встречается преимущественно в Западной Африке.
Эта мутантная форма снижает пластичность эритроцитов организма. В гетерозиготном организме (один аллель, кодирующий нормальный гемоглобин и один мутантный аллель) 28-44 % гемоглобина представлены гемоглобином С, анемия не развивается. У гомозигот почти весь гемоглобин находится в мутантной форме, вызывая умеренную гемолитическую анемию. У таких пациентов кристаллы гемоглобина С можно обнаружить при анализе мазка крови. Присутствие комбинации гемоглобинов С и S вызывает более тяжёлые формы анемии.
Гипотеза, объясняющая сохранение аллелей аномальных гемоглобинов: мутации в гене, контролирующем образование гемоглобина, в гетерозиготном состоянии вызывают повышенную, по сравнению с нормальным организмом, выживаемость при заражении малярией. Таким образом, существует положительный естественный отбор на сохранение данных вариантов гемоглобина в популяции.
Присутствие в эритроцитах аномальных или мутационных гемоглобинов приводит к состояниям, которые называются гемоглобинозы или гемоглобинопатии, наследственными аномалиями кроветворения. Данные заболевания распространены в экваториальной Африке, странах Средиземноморья, Аравийского полуострова, Юго-Восточной Азии, на юге Индии, острове Шри-Ланка, в Южном Китае, на юге США. Северная часть Ганы является центром распространения аллели С.
Гемоглобин S (HbS) – это особая мутантная форма гемоглобина, образующаяся у больных с серповидно-клеточной анемией и склонная к кристаллизации вместо образования нормальной четвертичной структуры и растворения в цитоплазме эритроцита.
В гемоглобине S имеется единичная аминокислотная замена по сравнению с нормальным гемоглобином Α: L-глутаминовая кислота в 6-й позиции β-цепи глобина замещена на L-валин. Поскольку валин имеет неполярный радикал, располагающийся на поверхности молекулы, в результате этой замены растворимость гемоглобина резко падает.
Причина аминокислотной замены – единичная замена нуклеотида (А на Т). В результате триплет ГАГ, кодирующий глутамат, заменяется на ГТГ, кодирующий валин.
Гемоглобин S обладает пониженной стойкостью к разрушению и пониженной кислород-транспортирующей способностью, а заполненные им (или смесью нормального гемоглобина А и гемоглобина S) эритроциты имеют более короткий срок жизни и быстрее разрушаются в печени или селезенке. Это дает преимущество гетерозиготам в районах с высокой смертностью от малярии, так как мерозоиты малярийного плазмодия не успевают закончить свое развитие в таких эритроцитах.
Эритроциты, несущие гемоглобин S, деформируются из-за кристаллизации гемоглобина в них, приобретают серповидную форму, теряют пластичность мембраны и способность проходить через мелкие капилляры. Застревая в капиллярах, такие эритроциты разрушаются и образуют тромбы, вследствие чего развивается хроническая капилляропатия.
Гемоглобин D (HbD)
Обнаружен у 2 % берберов Марокко и у 0,4 % негров США. У гомозигот наблюдается микроцитоз, слабый анизо- и пойкилоцитоз и мишеневидность эритроцитов. Описано несколько гемоглобинов D (в северо-западной Индии, среди сикхов в Индии, на острове Кипр, в Турции).