Общая характеристика химико-фармацевтического производства.

Греческое слово «технология» означает «учение о мастерстве».

Химическая технология - наука о наиболее экономичных, безопасных и экологически обоснованных методах химической переработки в промышленных условиях природных материалов и промежуточных веществ в целевой продукт.

Она использует достижения естественных наук (химических, прежде всего), промышленной экономики, материаловедения, химического аппарато- и машиностроения, прикладной математики и др.

Она изучает совокупность химических и физических процессов, протекающих при получение целевого продукта, разрабатывает оптимальные способы их осуществления и управления ими в промышленных условиях. В связи с этим, химическая технология не возможна без знаний достижений химии.

Химическая технология является научной базой развития не только чисто химических отраслей промышленности (нефтехимической, металлургической, основного органического синтеза, продуктов тонкого органического синтеза, пластических масс и т.д. и т.п.), но и многих нехимических отраслей производства. Сегодня развитие машиностроения, производства строительных материалов, транспорта, пищевой промышленности, здравоохранения и др. невозможно без использования достижений химической технологии.

Целью химического производства является получение конечного продукта наиболее экономичным, безопасным и экологически чистым методом. Эта цель достигается выбором технологических процессов, оптимальных режимов их осуществления, необходимого оборудования, рациональной аппаратурно-технологической схемы, а также путем автоматизации контроля и управления технологическими процессами и производством в целом.

Все многообразие процессов химической технологии можно свести к пяти группам:

1. механические - измельчение, грохочение, гранулирование, таблетирование, транспортирование твердых материалов, упаковка и др.;

2. гидродинамические - перемещение жидкостей и газов по трубопроводам и аппаратам, пневматический транспорт, фильтрование, флотация, центрифугирование, перемешивание, псевдоожижение и др.; скорость этих процессов определяется законами механики и гидродинамики;

3. тепловые - нагревание, испарение, выпаривание, охлаждение, конденсация и др.; скорость этих процессов определяется законами теплопередачи;

4. диффузионные или массообменные, связанные с переносом вещества в различных агрегатных состояниях из одной фазы в другую, - абсорбция, адсорбция, дистилляция, ректификация, сушка, кристаллизация, экстракция, ионный обмен и др.;

5. химические.

Химические процессы - наиболее многочисленные и сложные. Они являются определяющими для химического синтеза биологически активных соединений. Именно им мы уделим наибольшее внимание при изучении курса ОХТ БАВ.

Химические процессы (производства) можно классифицировать по различным признакам (единой и общепринятой классификации нет):

1. по сырью (переработка растительного и животного сырья, переработка угля, нефти и газа и пр.);

2. по потребительскому или товарному признаку (производство удобрений, красителей, лекарственных препаратов и пр.);

3. по группам периодической системы элементов (производство щелочных и щелочноземельных металлов, производство цветных металлов);

4. по типам химических реакций (процессы окисления, восстановления, нитрования, сульфирования, галогенирования и т.д.);

5. по фазам (гомогенные, гетерогенные, газофазные и т.д.);

6. по механизму, молекулярности (нуклеофильное бимолекулярное замещение, электрофильное замещение, гомолитическое присоединение и проч.).

В связи с этим широко используются такие термины:

1.Технология (промышленность) основного (тяжелого) органического синтеза, которая охватывает многотоннажные производства, продукция которых служит основой для всей остальной органической технологии. Она включает «нефтехимический», «коксохимический» и т.д. синтез в зависимости от источника перерабатываемого сырья.

Предприятия основного органического синтеза, перерабатывая нефть, природный газ и каменный уголь, выпускают:

- алканы от СН₄ до С₁₅-С₄₀;

- алкены;

- ацетилен;

- арены - бензол, толуол, ксилолы, нафталин и др.;

- окись углерода и синтез-газ (СО+Н₂).

Эти вещества являются сырьевой базой для всех остальных отраслей промышленного органического синтеза. По потребительскому принципу продукцию промышленности основного органического синтеза можно классифицировать, как:

1. промежуточные продукты, не имеющие целевого применения в народном хозяйстве, но являющиеся сырьем для синтеза многих целевых продуктов;

2. мономеры и исходные вещества для полимерных материалов (этилен, пропилен, изобутилен, бутадиен, изопрен, стирол, винилацетат, винилхлорид, акрилонитрил, метилметакрилат, адипиновая кислота, терефталевая кислота, фталевый ангидрид, фосген, глицерин, гексаметилендиамин, фенол, формальдегид и т.д.);

3. пластификаторы и другие вспомогательные вещества для полимерных материалов (дибутил и диоктилфталаты, трикрезилфосфат, алкиларены и др.);

4. синтетические поверхностно-активные и моющие вещества (алкиларилсульфонаты, алкилсульфонаты, алкилсульфаты, неионогенные ПАВ на основе оксида этилена и карбоновых кислот и др.);

5. синтетическое топливо, смазочные масла и добавки к ним;

6. растворители и экстрагенты.

2) Технология тонкого органического синтеза выпускает вещества относительно более сложного строения и значительно меньшим тоннажом. В настоящее время к ним принято относить:

- биологически активные вещества;

- органические красители и промежуточные продукты для них;

- оптические отбеливатели;

- текстильно-вспомогательные вещества;

- консерванты и антиоксиданты для пищевых продуктов;

- средства защиты растений и животных;

- синтетические душистые вещества;

- вещества для фотографических средств регистрации информации;

- органические особо чистые вещества и реактивы аналитического назначения.

3) Химическая технология лекарственных веществ, витаминов, коферментов, диагностических средств не является чем-то особенным, оторванным от основной химической технологии. Она органично вписывается в технологию продуктов тонкого органического синтеза, но имеет ряд существенных особенностей:

1. большим и сильно отличающимся по химизму и технологии ассортиментом целевых продуктов (лекарственным и витаминным субстанциям, диагностическим средствам, промежуточным продуктам);

2. резкой разницей по объему (мощности) производства различных видов продукции (от нескольких килограмм до нескольких тысяч тонн в год);

3. постоянной (и не всегда предсказуемой) сменяемостью ассортимента;

4. отсутствием сортности продукции вследствие категорического условия соответствия ее всем требованиям соответствующей статьи Государственной Фармакопеи;

5. многопараметровым определением качества продукции;

6. жесткими требованиями к асептике производства и отсутствию микробной загрязненности готовой продукции;

7. жесткими требованиями к срокам хранения готовой продукции;

8. высоким материальным индексом большинства производств;

9. экологической сложностью производства;

10. практически полным отсутствием типовых аппаратурно-технологических схем для производства синтетических лекарственных субстанций.

Объем мирового рынка медикаментов составляет сейчас около 300 млрд.дол. в год. Растет объем рынка БАД, который в России сопоставим с объемом рынка лекарственных средств.

Производство химико-фармацевтических препаратов является высокорентабельной областью химической технологии. (Норма прибыли в США 19-20% против средней по промышленности 10-12%). У лучших фармацевтических фирм рентабельность составляет 25-35%.

Для ХФП характерны постоянно высокие темпы прироста продукции (10-11%, у лучших - до 20%)

Все ведущие фармацевтические фирмы интернациональны, т.к. большая часть их производственных мощностей расположена на территориях других государств, а доля экспорта составляет более 80% продукции.

Подавляющее большинство фармацевтических фирм производят не только медикаменты, но и другие продукты ТОС. Вклады в НИОКР обычно составляют 10-15% от суммы продаж.

Появилось значительное число фирм, которые производят только промежуточные продукты для ХФП. Доля синтетических лекарственных средств составляет около 70%.

В последнем списке крупнейших компаний мира по данным «Файненшл Таймс» группа фармацевтических компаний впервые оказалась четвертой по совокупности рыночной стоимости, опередив нефтегазодобывающий сектор и страховые компании. Из 24 компаний, представленных в списке FT500 на престижные места в первой сотне вырвались 15. Лидером оказалась компания Pfizer, поднявшаяся с 37 на 4 место и опередившая при этом Microsoft, Intel, Nokia, Shell и др. На 13 месте Merk, на 19 - GlaxoSmithkline. Это красноречиво свидетельствует о том, что интересы бизнеса эти компании ставят выше интересов здоровья людей.

Объем списка БАД в России сопоставим с объемом рынка лекарственных средств. Коммерческий успех БАД в России объясняется распространенностью самолечения и повышенным интересом населения к альтернативным методам лечения.

Экологическая характеристика ХФП.

Развитие российской химфармпромышленности сдерживается экологической сложностью и опасностью биотехнологических производств, а также отсутствием:

- эффективных способов дезодорации неприятно пахнущих веществ, содержащихся в выбросах в атмосферу;

- технических решений по радикальному уменьшению количества сбрасываемых в водоемы загрязненных сточных вод;

- технических решений по достаточно полной утилизации и обезвреживанию многокомпонентных крупнотоннажных отходов;

- утвержденных санитарно-гигиенических нормативов по большому количеству веществ, содержащихся в отходах.

Поэтому все работы по проблеме экологической безопасности ХФП идут по трем направлениям:

- санитарно-гигиеническое нормирование веществ;

- мониторинг загрязнений;

- инженерно-технические и научные решения, направленные на охрану окружающей среды.

Работы третьего направления являются наиболее значимыми, трудоемкими и наукоемкими. Они должны быть направлены на создание экологически безопасных технологий и их отработку на базовых предприятиях.

Экологическую эффективность как проектируемых, так и уже существующих производств можно оценить с помощью системного анализа технико-экономических показателей и учета связей ХТС с внешней средой, используя математическое моделирование.

Следует обратить особое внимание на опасность химических производств обусловленную спецификой химического производства. Сегодня типовой нефтеперерабатывающий завод мощностью 10-15 млн.т/год сосредотачивает на своей площадке от 300 до 500 тыс. т углеводородного топлива, энергосодержание которого эквивалентно 3-5 мегатоннам тротила. Постоянно интенсифицируются технологии - такие параметры, как температура, давление, содержание опасных веществ растут и приближаются к критическим. Растут единичные мощности аппаратов, а, следовательно, и количества находящихся в них опасных веществ. Номенклатура продукции химического завода состоит из сотен наименований, а номенклатура сырья и полупродуктов - из тысяч наименований (например, анализ технологий 15-ти малотоннажных препаратов, выпускаемых на заводе «Фармакон», показал, что для их производства необходимо 89 видов сырья). Многие из этих веществ взрыво- или пожароопасны, токсичны или ядовиты. Разнообразие продукции ХФЗ, постоянная смена ассортимента и совершенствование технологий не позволяет проектировщикам, а также персоналу промышленных предприятий опираться на статистику аварий при решении задач обеспечения безопасности.

К сожалению, в нашей стране длительное время специфике современного химического производства не уделялось должного внимания. Это привело, с одной стороны, к значительному повреждению генофонда вследствие массового отравления работающих во вредных условиях, а с другой стороны, к высокой аварийности на предприятиях. Акцент делался (и, к сожалению, делается) на охрану труда и технику безопасности, т.е. на защиту персонала от техники, в то время как вопросы защиты техники и технологии от персонала оставались нерешенными. Такое отношение к проблеме сдерживало формирование современных научных представлений о промышленной безопасности. Отсутствие научного задела привело к отставанию во всех сферах обеспечения безопасности производств: при проектировании, изготовлении, эксплуатации, надзоре за безопасностью, подготовке специалистов, действиях в аварийных ситуациях. В результате аварийность на наших предприятиях и смертность при авариях на порядок выше, чем на аналогичных предприятиях западных стран.

Повышение безопасности принципиально невозможно без обеспеченности необходимыми исходными данными. Эмоции, возбуждаемые средствами массовой информации, ничего не решают. Одна из трудностей предотвращения промышленных катастроф состоит в том, что память о прошлых событиях постоянно ослабляется, а потому пришедшая смена организаторов производства и инженерного корпуса будет склонна к повторению ошибок предшественников, даже если внешне их работа будет выглядеть по-новому.

Для организации безопасных производств следует:

1. постоянно выявлять и возможно более детально описывать опасности, способные нанести существенный урон;

2. выявлять и рассматривать условия, при которых может возникнуть аварийная ситуация;

3. изучать и тщательно описывать последствия аварийных ситуаций;

4. жестко регламентировать условия безопасности;

5. формировать перечень мер по ограничению последствий аварий.

Проблему безопасности производства нельзя решить только исследованиями в области безопасности и экологии, необходимо создавать такие технологические системы, которые обеспечат дальнейшее техническое развитие с наименьшим риском.

Подготовленные соответствующим образом реагенты подвергаются химическому взаимодействию, включающему целый ряд этапов. На стадиях химического взаимодействия широко используются тепло- и массообменные процессы, а также целый ряд физических и физико-химических процессов (нагрев, охлаждение, экстракция, перемешивание, выпаривание, перегонка, осаждение и т.д. и т.п.).

В результате химических реакций получают смесь продуктов (целевых и побочных) и непрореагировавших исходных веществ. Заключительные операции связаны с разделением этих смесей, выделением и очисткой целевых продуктов, а также тех веществ, которые могут быть превращены в товарные продукты и в дальнейшем реализованы. Кроме того, большое число достаточно сложных химических, физических и физико-химических процессов, входящих в производство в качестве основной его части, направлено на обезвреживание и утилизацию отходов производства (маточников, промывных вод, газовых выделений, осадков, кубовых смолообразных остатков и т.д. и т.п.).

Помимо всего этого в сферу любого химического или химико-фармацевтического производства входят такие функции, как хранение сырья и продукции, транспорт, системы контроля и безопасности, тепло - и энергоснабжение.

Промышленные процессы протекают в сложных химико-технологических системах, каждая из которых представляет собой совокупность аппаратов и машин, объединенных в единый производственный комплекс для выпуска продукции. Связи между элементами этого комплекса обуславливают их взаимное влияние.

Элементами технологической системы являются процессы тепло - и массообмена, гидромеханические, химические и т.д. Их рассматривают как единичные процессы химической технологии.

Важнейшей подсистемой сложного химико-технологического производства является химический процесс. Он представляет собой совокупность химических реакций, связанных химической схемой синтеза целевого продукта и сопровождаемых тепло - и массообменными явлениями.

Анализ единичных процессов, их взаимосвязь, их взаимного влияния позволяет разработать технологический режим. Технологическим режимом называется совокупность параметров, определяющих условия работы аппарата или системы аппаратов.

Оптимальные условия ведения процесса - это сочетание основных параметров (температуры, давления, состава исходной реакционной смеси, времени проведения процесса и т.д.), позволяющее получить наибольший выход продукта заданного качества или обеспечивающее его наименьшую себестоимость.

Единичные процессы протекают в различных аппаратах: химических реакторах, абсорбционных и ректификационных колоннах, фильтрах, теплообменниках и т.п. Эти аппараты соединены материальными и энергетическими потоками, сетями управления в единую технологическую систему. Разработка и построение рациональной технологической схемы - важная и сложная задача химической технологии.

На современном этапе развития производства лекарственных средств возникает необходимость управления качеством продукции с помощью широкой системы технологических, организационных, кадровых и др. мероприятий. С учетом этого практически во всех промышленно развитых странах введены официальные требования к организации контроля производства лекарственных средств, направленные на предупреждение возможных ошибок и отклонений, т.е. на выявление и ликвидацию неблагоприятных производственных условий, которые могут привести к ухудшению качества продукции.

Такие требования получили общераспространенное название Good Manufacturing Practices (GMP).

GMP - это единая система требований по организации производства и контролю качества лекарственных средств от начала переработки сырья до получения готовых продуктов, включая общие требования к помещениям, оборудованию и персоналу.

Правила GMP являются общим руководством, устанавливающим, как должны быть организованы производственный процесс и контрольные испытания и содержащим практические указания по современному правильному ведению производства.

Впервые такие требования были приняты в 1963 г. в США (дополнены в 1965,1971,1978,1987 гг.), в 1966 г. - в Канаде, в 1970 г. - в Италии, в 1971 г. - в Великобритании, Австралии и др. странах. Национальные GMP имеются в 25 странах. Кроме того, Всемирная организация здравоохранения разработала в 1969 г. международные правила GMP, которые подписали более 80 стран.

В настоящее время в России разработаны отечественные правила надлежащего производства лекарственных средств. С утверждением этих документов появится возможность присоединения нашей страны к GMP ВОЗ («Системе удостоверения качества фармацевтических препаратов в международной торговле»).

Важнейшим, определяющим элементом производства синтетических БАВ является собственно химическое производство, т.е. промышленное осуществление химических реакций.

Вспомним, что под химической реакцией понимают превращение одного или нескольких исходных веществ (реагентов) в отличающиеся от них по химическому составу или строению вещества (продукты реакции). Химические реакции изображают с помощью химических уравнений, которые определяют количественные соотношения между реагентами и продуктами реакции и отражают частный случай закона сохранения массы.

Превращения частиц (атомов, молекул) осуществляются при условии, что они обладают энергией, достаточной для преодоления потенциального барьера, разделяющего исходное и конечное состояние системы. Энергию активации (Е) обычно определяют по зависимости константы скорости (k) реакции от температуры (Т) в соответствии с уравнением Аррениуса (тангенс угла наклона прямой в координатах lgk-1/T равен Е/4,575). Различают истинную и наблюдаемую (эффективную) энергию активации в зависимости от того, какую константу скорости определяют в эксперименте. Значения истинной энергии активации для элементарных реакций насыщенных молекул колеблются в пределах 80 - 240 кДж/моль, для реакций с участием атомов или свободных радикалов Е значительно ниже (до 60 кДЖ/моль), а для заряженных частиц - еще ниже. Для обратимых реакций разность Е прямой и обратной реакций равна тепловому эффекту.

Важными характеристиками реакции являются равновесная степень превращения (максимально возможная в данных условиях), которую находят на основании законов термодинамики, и скорость реакции.

Химические реакции различают также по тепловому эффекту (экзо- и эндотермические), механизму, обратимости, молекулярности, порядку реакции, агрегатному состоянию реагирующих веществ.

Если реагенты находятся в одинаковом фазовом состоянии, то реакцию называют гомогенной, если реакция протекает на границе раздела фаз - гетерогенной. Различают также реакции в твердых телах, реакции в растворах и т.д.

Для классификации химических реакций часто используют название функциональной группы, которая появляется в молекуле реагента или исчезает в результате реакции (нитрование, декарбоксилирование и др.), или характер изменения структуры исходной молекулы (изомеризация, циклизация). Многие химические реакции имеют специальные названия (нейтрализация, гидролиз, горение и др.). По способу разрыва химической связи в молекуле реагента различают гомолитические реакци и гетеролитические. Химические реакции могут сопровождаться изменением степени окисления атомов, входящих в состав реагентов (окислительно-восстановительные реакции).

Для нас важно отобрать те характеристики химической реакции, которые необходимы для обоснованного выбора оптимальных значений основных параметров технологии, аппаратурного оформления, способов регулирования, безопасности процесса. Поэтому для решения одних задач мы используем одну классификацию, а для решения других - другую.

Так, для выбора конструкции химического реактора и способов управления процессом существенное значение имеет фазовый состав реакционной системы (гомогенная или гетерогенная система) и характеристика фазового состава. В случае гомогенных реакций реагенты и продукты могут находиться в газовой фазе (газофазная реакция) или в жидкой фазе (жидкофазная реакция в смешивающихся жидкостях). Способы аппаратурного оформления таких реакций окажутся существенно различными.

При протекании гетерогенных реакций, по меньшей мере, один из реагентов или продуктов находится в фазовом состоянии, отличающимся от фазового состояния остальных участников реакции. Различают двухфазные системы «газ - жидкость», «газ - твердое вещество», «жидкость - жидкость» (несмешивающиеся), «жидкость - твердое вещество», «твердое - твердое» и различные варианты трехфазных реакционных систем. Если прибавить к этому еще и количественную характеристику вязкости каждой фазы и энергетические характеристики реакции, то, очевидно, что количество вариантов аппаратурного оформления таких процессов будет очень велико.

Энергетическая и кинетическая характеристики процесса необходимы для теплового расчета аппарата и определения его размеров и производительности.

Выбрать типовую технологическую схему поможет технологическая классификация по целевому продукту.

Рассмотренные нами положения еще раз иллюстрируют известное высказывание акад. Д.П.Коновалова о том, что основной задачей химической технологии является «установление наивыгоднейшего хода операции и проектирование ему соответствующих заводских приборов и вспомогательных механических устройств».

Инженер-технолог, работающий в области химической технологии БАВ, должен свободно владеть комплексом знаний, как по химическим, так и по инженерным и специальным дисциплинам.

В правилах GMP, в разделе «Персонал» указывается: «Руководители всех уровней должны иметь образование и практический опыт, способствующие организации производства лекарственных средств, отвечающих предъявляемым к ним требованиям. Персонал должен иметь образование, подготовку и опыт работы, позволяющие выполнять производственные операции в соответствии с должностными инструкциями. Регулярно следует проводить подготовку персонала, которая включает изучение специфических и общих вопросов».

Химическая схема синтеза как основа разработки технологии бав.

Успех создания и промышленного освоения новой технологии синтетических лекарственных веществ и витаминов, в первую очередь, зависит от правильности выбора химической схемы синтеза. Синтез разнообразнейших биологически активных соединений складывается из ограниченного (хотя и большого) числа типовых реакций.

Научный и промышленный синтез существенно различаются.

В научном синтезе преобладают цели саморазвития синтеза, а также синтез новых классов веществ с известными полезными свойствами.

В промышленном же синтезе важны прагматические цели получения и производства известных веществ с известными полезными свойствами, а также проверка результатов физико-химических и технологических исследований и оптимизация метода синтеза.

Что касается задач синтеза, то они по существу сходны и в научном и в промышленном синтезе.

Всегда необходимо: провести синтез; получить продукт, охарактеризовать аналитически его свойства и качество; отразить количественно условия, алгоритм и результативность синтеза. Для количественной оценки результативности выбранной схемы синтеза необходимы определенные критерии. Это, прежде всего, выход продукта на каждой операции и селективность процесса.

Поскольку почти каждая химическая структура может быть получена не одним, а несколькими способами, планирование синтеза является сложной задачей, решение которой требует от химика-технолога определенных знаний и навыков. При этом, поскольку конечной целью является разработка промышленной технологии, уже на первых этапах лабораторной работы необходимо учитывать возможные требования производства. При сравнении конкурентных схем синтеза следует хотя бы приближенно оценить факторы, определяющие выбор предпочтительной схемы синтеза. Эти факторы делятся на три группы:

1. Факторы, определяющие технологичность процесса:

- число и продолжительность стадий;

- селективность и постадийные выходы промежуточных и целевого продуктов;

- качество и стабильность при хранении промежуточных и целевого продуктов;

- возможность полного химического и технического контроля;

- сложность используемого оборудования;

- температурный режим и энергоемкость процессов;

- количество и возможность переработки отходов;

- возможность механизации и автоматизации процессов;

- возможность регенерации растворителей и других видов сырья.

2. Экономические факторы:

- доступность и стоимость сырья и материалов;

- материальный индекс производства;

- трудоемкость процессов;

- возможная стоимость оборудования и эксплуатационные затраты;

- возможность реализации продукции на рынке;

- патентная чистота;

- возможность патентной защиты и продажи лицензий;

- возможность экспорта продукции;

- возможный масштаб производства;

- источники сырья и вспомогательных материалов;

- гарантированный спрос на продукцию;

- место строительства.

3. Факторы, определяющие безопасность ( в т.ч. экологическую):

- токсичность, взрыво- и пожароопасность используемых веществ, вопросы охраны труда;

- состав сточных вод и выбросов в атмосферу, вопросы охраны окружающей среды;

- устойчивость и управляемость процессов;

- надежность средств регулирования и механизации процессов;

- сложность обеспечения безопасности.

Нужно помнить, что каждое из вышеперечисленных требований имеет свою внутреннюю структуру и разные варианты решений. Так, например, из различных вариантов синтеза дающих равный выход конечного продукта предпочтительнее тот, в котором большие выходы достигаются на более поздних стадиях. По мере продвижения стоимость промежуточных продуктов возрастает, а вместе с этим растет и цена потерь.

Большое значение имеет топология схемы синтеза - линейная или разветвленная. Разветвленные схемы, как правило, сложнее линейных.

Очень важны такие экономические факторы: масштаб производства; рыночная ситуация; вид технологии - непрерывная или периодическая и т.д.

В зависимости от масштабов решаемой задачи, конечных целей и сроков выполнения работы, материального обеспечения, рыночной конъюнктуры уровень анализа может быть различным: качественным, полуколичественным, количественным.

Обычно на этапе изучения химической схемы синтеза удается осуществить качественный или полуколичественный анализ, а количественный анализ возможен только после серьезного исследования и проектной проработки предполагаемых вариантов. Однако даже приблизительный анализ химической схемы синтеза на ранних этапах очень важен для правильного выбора перспективных вариантов технологии.

Т.О., анализ химической схемы синтеза для промышленных технологий значительно сложнее, чем в лабораторных условиях.

Способ изображения схемы синтеза сводится к следующему:

- в схеме синтеза показывают только исходное вещество и основной продукт превращения, соединенные стрелкой;

- реагенты, катализаторы пишутся в схеме над стрелкой;

- условия проведения реакции и выход целевого продукта пишутся в схеме под стрелкой (комнатная температура и атмосферное давление не указываются).

Для иллюстрации ниже приводится схематическое изображение трех возможных способов синтеза 3,4-диметиламинобензола (промежуточного продукта в синтезе рибофлавина).

Сравнение этих схем даже при неполных данных позволяет предположить, что первый метод должен быть малоэффективным, так как уже на первой стадии выход нужного нитроизомера мал, а, следовательно, потребуется разделение и очистка изомеров. Из оставшихся двух методов, вероятно предпочтителен второй (бромирование о-ксилола и аминирование бромксилола), так как для осуществления третьего метода потребуется синтез дихлорметилового эфира из параформа. Кроме того, использование в третьем методе хлорсульфоновой кислоты и электролитического восстановления на свинцовом катоде нетехнологично.

Очевидно, что приведенный пример является предельно простым. В общем же случае при многостадийном синтезе число возможных вариантов будет очень велико. Следует, однако, заметить, что ограничения, накладываемые на промышленный метод синтеза, являются достаточно жесткими и, вследствие этого, большинство вариантов могут быть отвергнуты сразу как неперспективные. Кроме того, использование компьютерной техники, в память которой заложены известные методы синтеза наиболее часто встречающихся соединений, значительно облегчит задачу исследователя. Такие «банки данных» имеются, и составление их не представляет большой сложности.

Разработка конкурентных схем синтеза целевого продукта начинается с информационного поиска. Кроме описанных методов синтеза целевого продукта следует попытаться предложить новые, обладающие каким-либо существенным преимуществом по сравнению с известными. Это имеет большое значение для последующей патентной защиты метода получения целевого продукта.

Для составления схемы синтеза обычно начинают с конечного продукта и двигаются по направлению к исходным веществам, каждый раз решая вопрос о том, какими способами может быть получен рассматриваемый конечный или промежуточный продукт и оценивая эти способы с изложенных выше позиций.

Поэтому целесообразно классифицировать методы синтеза по целевым продуктам, т.е. по реакциям, приводящим к получению функциональных производных заданного типа, что позволяет также показать связь теории и лабораторной практики с некоторыми аспектами практического приложения рассматриваемых реакций в промышленности.

На первом этапе составления химической схемы синтеза можно не отыскивать конкретные методики получения необходимого вещества, а воспользоваться общими методиками для проведения родственных синтезов, самостоятельно продумывая особенности проведения реакции с данным конкретным веществом и способы выделения продукта реакции.

На втором этапе поиск конкретных параметров синтеза становится обязательным.

Рассмотренный пример является частным случаем планирования синтеза от целевого продукта.

Сложилось три основных подхода к планированию синтеза:

- планирования от исходного сырья;

- планирование от целевого продукта;

- синтонный синтез.

Планирование от целевого продукта.

Наиболее общим, хотя и наиболее трудоемким, методом является планирование синтеза от целевого продукта, называемое ретросинтетическим анализом.

Как мы уже демонстрировали, разработку схемы синтеза начинают от целевого продукта, двигаясь постадийно к исходным веществам. При этом на каждой стадии решают вопрос о том, какими путями можно синтезировать все промежуточные и конечный продукты, оценивая эффективность каждого пути синтеза.

Для выполнения ретросинтетического анализа используют все возможные источники информации: оригинальные работы; обзоры; монографии, справочные пособия и руководства, в которых методы синтеза классифицированы по целевым продуктам, т.е. по реакциям, приводящим к получению заданных функциональных производных; отчеты о НИОКР и т.д.

Такой подход позволяет получить наиболее полную объективную информацию о синтезе целевого продукта. Проявляется связь химической теории и практики лабораторного синтеза с промышленной технологией. Каждая стадия синтеза не угадывается, а находится и оценивается логически на основании объективной информации.

Планирование от исходного сырья.

Этот метод успешно применяется в следующих случаях:

1. Когда структура целевого продукта явно подсказывает, из какого сырья его можно получить (обычно речь идет о не слишком многостадийных синтезах).

2. Когда сырьевая база задана условиями производства. В этом случае основной задачей является совершенствование технологии путем выбора реагентов и оптимизации технологических режимов.

3. Когда существует метод синтеза, позволяющий осуществлять последовательно постадийный стерео- и региоселективный синтез. Классический пример решения синтетической задачи этим методом - синтез пептидов с заданной последовательностью аминокислотных остатков. Особо нужно отметить твердофазный (с иммобилизацией субстратов на полимерной матрице) синтез пептидов, сущность которого сводится к следующему:

а) Аминокислота с защищенной аминогруппой R - CH(NHZ)-COOH присоединяется к полимерной матрице, в которой около 5 % фенильных групп хлорметилировано (условно P-C₆H₄-CH₂Cl)

б) N-защитная группа удаляется, и закрепленная на матрице аминокислота N-ацилируется другой аминокислотой с N-защищенной аминогруппой

в) Стадии а и б повторяют до тех пор, пока не будет достигнута нужная структура пептида. Продукт на всех стадиях синтеза остается «пришитым» к нерастворимой полимерной матрице, поэтому его легко выделить и отмыть от примесей.

г) Синтезированный пептид снимают с матрицы, используя раствор HBr в трифторуксусной кислоте. Одновременно удаляются и все защитные группы.

Достоинство этого метода заключается в том, что все реакции идут быстро и с высокими выходами. При правильном выходе не происходит рецемизации, очистка продуктов заключается в фильтровании и промывке. Синтез легко автоматизируется.

Синтонный синтез.

Возможности синтетических методов, использующих последовательное построение сложных молекул из простых фрагментов, ограничены. При числе стадий критического (наиболее длинного) пути свыше 15-20 сложности настолько возрастают, что синтез крайне затрудняется.

В рассмотренном примере с твердофазным синтезом пептидов (очень удачном методе) число аминокислотных остатков не превышает 15. между тем такой важный продукт как рибонуклеаза, состоит из 124 аминокислотных единиц. Поэтому пептиды с высокой молекулярной массой синтезируют из блоков, содержащих по 12-20 аминокислотных остатков, которые получают традиционным методом.

Аналогично, синтез тиамина (витамин В₁) можно осуществить путем построения молекулы на пиримидиновом или тиазольном кольце. Однако более рационально получить его конденсацией пиримидинового и тиазолового компонентов, полученных раздельно.

Метод получения сложных структур из структурных блоков получил название синтонного синтеза.

Def. Синтон - структурная единица в молекуле, имеющая отношение к возможным синтетическим операциям (Кори).

Иначе говоря, синтоны - это те фрагменты, из которых строят структуры.

Эффективность синтонного синтеза в решающей мере определяется тем, насколько правильно проведено расчленение целевой структуры на синтоны.

Существует ряд эвристических правил, помогающих решению этой задачи.